普通胰岛素(Regularinsulin)和半慢胰岛素锌混悬液(Semilenteinsulin,速效胰岛素锌混悬液)发生作用快,但持续时间短,这类胰岛素是唯一可经静脉注射的胰岛素,可用于抢救糖尿病酮症酸中毒。
中效胰岛素有低精蛋白胰岛素(Neutralprotaminehagedom,略称NPH,中性精蛋白锌胰岛素)和慢胰岛素锌混悬液(Lenteinsulin)。
长效制剂有精蛋白锌胰岛素注射液(Protaminezincinsulin,略称PZI,鱼精蛋白锌胰岛素)和特慢胰岛素锌混悬液(Ultralentcinsulin)。
几种制剂的特点见下表,但不同药厂的产品及其应用于不同的患者有一定差异。短效胰岛素主要控制1餐饭后高血糖;中效胰岛素主要控制2餐饭后高血糖,以第二餐饭为主;长效胰岛素无明显作用高峰,主要提供基础水平胰岛素。
从动物胰腺(主要是猪、牛)提取的胰岛素经凝胶过滤柱
(Sephadex-G50)处理,可得3个峰,a、b峰共占5%,含有胰升糖素、胰多肽、胰岛素原及其中间产物,是胰岛素制剂的致敏性和抗原性的主要来源;c峰约占95%,主要为胰岛素及微量分子量相近的物质,称为单峰胰岛素。若再经离子交换树脂处理,纯度可达99%以上,称为单组分胰岛素。人胰岛素(Humaninsulin)用重组DNA技术或半人工合成方法生产,纯度最高,用药后不产生胰岛索抗体,已有国产品。但须注意的是,当从动物胰岛素改用人胰岛素制剂时,发生低血糖症的危险性增加,应严密观察。
胰岛素制剂类型、种类、注射技术、胰岛素抗体、注射部位、患者反应性的差异等,均可影响胰岛素的起效时间、作用强度和作用维持时间。腹壁注射吸收最快,其次分别为上臂、大腿和臀部。
胰岛素不能冰冻保存,避免温度过高、过低(不宜<2℃或>30℃)及剧烈晃动。我国常用制剂有40u/ml和100u/ml这两种规格,使用时应注意注射器与胰岛素浓度含量匹配。为了使注射时间和胰岛素作用高峰尽可能接近餐后血糖高峰,又有一种快速吸收的人胰岛素类似物即lyspro1ys(B28)pro(B29)问世,将其B链上天然氨基酸顺序28位与29位倒位,成为B28。赖氨酸、B29脯氨酸,这些改变导致分子自聚力降低,这种制剂比皮下注射一般胰岛索有较快的药物代谢动力学作用,可于进餐时注射,持续约4小时,低血糖发生率低无免疫源性。
在某些患者需要混合使用短、中效胰岛素,市场上有各种比例的预混制剂,可按患者情况选用。此外,胰岛素“笔”型注射器使用预先装满胰岛素的笔芯胰岛素,因此不必抽吸和混合胰岛素。胰岛素笔可以使用短效、中效或预混胰岛素,使用方便且便于携带。
(三)使用原则和剂量调节
无论哪一种类型糖尿病,胰岛素治疗应在一般治疗和饮食治疗的基础上进行,并按患者反应情况和治疗需要作适当调整。
对Ⅱ型糖尿病患者,可选用中效(NPH或lente)胰岛素,早餐前30分钟皮下注射,1次/天,开始剂量约为4~8u,根据尿糖和血糖测定结果,每隔数天调整胰岛素剂量,直至取得良好控制。例如,晚上尿糖阴性,早晨空腹血糖接近正常,而午餐前尿糖仍强阳性者,可用中效与速效胰岛素混合使用(一般按70:30比例)。若早晨空腹血糖下降不满意,可注射中效胰岛素2次/天,早餐前的胰岛素剂量约为全日量的2/3,晚餐前的胰岛素剂量为全日用量的1/3。也可将中效胰岛素与速效胰岛素混合使用,早餐前大致按2:1比例,晚餐前大致按2:1或1:1比例。
I型糖尿病患者用上述方法常不能达到满意控制,需强化胰岛素治疗,例如每天多次注射胰岛素。有如下几种方案可供选择:①早餐前注射中效和速效胰岛素,晚餐前注射速效胰岛素,夜宵前注射中效胰岛素。②早、午、晚餐前注射速效胰岛素,夜宵前注射中效胰岛素。③早、午、晚餐前注射速效胰岛素,早餐前同时注射长效(Ultra|ente或PZI)胰岛素。或将长效胰岛素分2次于早、晚餐前注射,全日量不变。
采用强化胰岛素治疗方案后,有时早晨空腹血糖仍然较高,其可能原因有:
1.夜间胰岛素作用不足;
2.“黎明现象”即夜间血糖控制良好,也无低血糖发生,仅于黎明一段短时间出现高血糖,其机制可能为皮质醇、生长激素等对抗激素分泌增多所致。
3.Somogyi现象,即在夜间曾有低血糖,因在睡眠中未被察觉,继而发生低血糖后的反应性高血糖。夜间多次(0时、2时、4时、6时、8时)测定血糖,有助于鉴别早晨高血糖的原因。
强化胰岛素治疗的另一种方法是持续皮下胰岛素输注(con-tinuousubcutaneousinsulininfusionCSII)。将放置速效胰岛素的容器,通过导管分别与针头和泵连接。针头置于腹部皮下组织,用可调程序的微型电子计算机控制胰岛素输注,模拟胰岛素的持续基础分泌(通常为0.5~2u/h)和进餐时的脉冲式释放,胰岛素剂量和脉冲式注射时间均可通过计算机程序的调整来控制。隔天更换1次注射部位,以避免感染及针头堵塞。
严格的无菌技术、密切的自我监测血糖和正确与及时的程序调整是保持良好血糖控制的必备条件。采用强化胰岛素治疗时,低血糖症发生率可增加,应注意避免并及早识别和处理。2岁以下幼儿、老年患者、已有晚期严重并发症者不宜采用强化胰岛素治疗。一部分I型糖尿病患者在应用胰岛素治疗后一段时间内病情部分或完全缓解,胰岛素剂量减少或可以完全停用,称为糖尿病蜜月期,但缓解是暂时的,其持续时间自数周至数月不等,一般不超过1年。蜜月期发生的机制未完全明了,推测与患者残存胰岛功能自发性恢复有关。人工胰岛由血糖感受器、微型电子计算机和胰岛素泵组成。葡萄糖感受器能敏感地感知血糖浓度的动态变化,并传给电子计算机,指令胰岛素泵输出胰岛素,模拟胰岛β-细胞分泌胰岛素的模式。由于技术上及经济上的原因,未能广泛应用。
1993年,DCCT(糖尿病控制与合并症试验)研究报告了美国和加拿大的29个医学中心对1441例I型糖尿病患者进行为期近10年前瞻性研究。结果表明,用胰岛素强化治疗严格控制血糖接近正常水平,在I型糖尿病患者能有效地延缓糖尿病视网膜病变、肾病和神经病变的发生或减慢其发展。1998年UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)通过对4000多例Ⅱ型糖尿病病例的研究,结果也表明强化血糖控制能减少并发症的危险性。
糖尿病患者在急性应激时,例如重症感染、急性心肌梗死、脑血管意外或急症手术等,容易促使代谢紊乱迅速恶化。因此,不论哪一种类型糖尿病,也不论原用哪一类药物。均应按实际情况需要,使用胰岛素治疗以渡过急性期。对老年、合并急性心肌梗死或脑血管意外的患者,尤其应注意避免发生低血糖,血糖水平以维持在6.7~11.1mmol/L。(即120~200mg/d1)为宜,待急性并发症痊愈或缓解后,再按病情调整糖尿病治疗方案。
糖尿病患者若需施行选择期大手术,尤其是在全身麻醉下施行手术,应至少在手术前3天即开始使用或改用胰岛素治疗,于手术日及术后早期,宜选用速效胰岛素或联合应用速效和中效制剂,中效胰岛素可使用术前原剂量的20%~50%,并参照尿糖和血糖测定结果,补充注射胰岛素。若需静脉滴注葡萄糖液,可每2~4g葡萄糖加入1u普通胰岛素。术后恢复期再调整糖尿病治疗方案。术前、术中和术后应注意保持水、电解质和酸碱平衡,并防止发生低血糖症。
(四)胰岛素的抗药性和副作用
各种胰岛索制剂因含有一定量的杂质,故有抗原性和致敏性,并与胰岛素制剂的种属有关。牛胰岛素的抗原性最强,其次为猪胰岛素,人胰岛素最弱。人体多次接受胰岛素注射约1个月后,其循环中可出现抗胰岛素抗体。胰岛素抗体有IgG和IgE共2类。临床上只有极少数患者表现为胰岛素抗药性,即无酮症酸中毒也无拮抗胰岛素速效制剂。若皮下注射胰岛素不能降低血糖,可试用静脉注射20u并观察1/2~1小时后血糖是否肯定下降;若仍无效,应迅速加大胰岛素剂量,给予静脉滴注,有时剂量可达1000u/d以上,并可考虑应用糖皮质激素(例如泼尼松40~80mg/d)及口服降糖药联合治疗。胰岛素可从已形成的复合物中分离,而使循环中游离胰岛索聚增,引起严重低血糖,应严密监护,及早发现和处理。经适当治疗后,胰岛素抗药性可消失。
胰岛素的主要副作用是低血糖反应,与剂量过大或饮食失调有关,多见于Ⅰ型糖尿病患者,尤其是接受强化胰岛素治疗者。糖尿病患者及家属应熟知此反应,尽早发现及处理。注意识别Somogyi现象,以避免发生胰岛素剂量调节上的错误。胰岛素治疗初期可因钠潴留作用而发生轻度水肿,可自行缓解而无需停药。部分患者注射胰岛素后视力模糊,为晶状体屈光改变,常于数周内自然恢复。
胰岛素过敏反应由IgE引起。通常表现为局部过敏反应,先有注射部位瘙痒,继而出现荨麻疹样皮疹,全身性荨麻疹少见,可伴恶心、呕吐、腹泻等胃肠症状。罕见严重过敏反应(例如血清病、过敏性休克)。处理措施包括更换胰岛素制剂种属,使用抗组胺药和糖皮质激素,以及脱敏疗法等。严重过敏反应者,需停止或暂时中断胰岛素治疗。脂肪营养不良是少见的局部副作用,在注射部位呈皮下脂肪萎缩或增生,停止在该部位注射后可缓慢自然恢复,为防止其发生,应经常更换注射部位。使用高纯度或人胰岛素制剂后,过敏反应和脂肪营养不良甚少发生。
(五)胰腺移植和胰岛细胞移植
胰腺移植和胰岛细胞移植适用于I型糖尿病患者。单独胰腺移植(节段或全胰腺)可解除对胰岛素的依赖,改善生活质量。I型糖尿病患者合并糖尿病肾病肾功能不全,是进行胰肾联合移植的适应症。胰腺移植由于其内分泌处理上的复杂性和手术并发症的严重性,只限于在技术精良、经验丰富的医疗中心进行。而且,长期免疫抑制剂治疗带来一定毒副作用。胰岛细胞移植技术在胰岛细胞分离、纯化、低温保存、生物相容性免疫保护微囊技术等取得一些进展,但胰岛细胞来源以及技术的普及仍有待进一步发展。
(六)糖尿病合并妊娠的治疗
对于妊娠期糖尿病或在妊娠前已患糖尿病患者,妊娠对糖尿病以及糖尿病对孕妇和胎儿均有复杂的相互影响。胎儿靠母体葡萄糖供给能量。使孕妇的空腹血糖低于妊娠前水平,而血游离脂肪酸和酮酸浓度升高。胎盘胰岛素酶增加胰岛素的降解,胎盘催乳素(IIPL)和雌激素可拮抗胰岛素的作用使患者对胰岛素的敏感性降低。这在妊娠中、后期尤为明显,使胰岛素需要量增加。当分娩后其敏感性恢复,胰岛紊需要量骤减,这时应及时调整剂量,避免发生低血糖症。糖尿病患者在妊娠期,易合并尿路感染、羊水过多和子痫,甚至诱发酮症酸中毒。此外,胎儿畸形、流产、死产、巨大儿、新生儿低血糖症、呼吸窘迫综合征等患病率和病死率明显升高,给孕妇和胎儿带来不利影响。
为了估计病情的严重程度,常用White关于糖尿病合并妊娠的分类法(如下表所述),以反映病情的严重性与糖尿病发病年龄、病程、有无血管病变相关。发病年龄越轻,病程越长,已有血管合并症者,常表示病情严重。
受孕时和整个妊娠期,糖尿病病情应保持良好的控制并达到满意的标准,对确保母、婴安全至关重要。由于胎儿的先天性畸形和智力发育障碍与胚胎成形母体的代谢紊乱有关,应建立产前咨询。饮食治疗原则与非妊娠患者相同,总热量约159KJ(即38kcal)/(kg·d),蛋白质1.5~2.0g/(kg·d),碳水化合物约250g/(kg·d)。在妊娠期,允许孕妇体重正常增长。在整个妊娠期间。应密切监护孕妇血糖水平和胎儿的生长、发育、成熟情况。应先用短效和中效胰岛素,忌用口服降糖药。在妊娠28周前后,宜特别注意根据尿糖和血糖变化,调节胰岛素用量,通常在妊娠36周前早产婴死亡率较高,38周后胎儿宫内死亡率增高,故在妊娠32~36周时宜住院治疗直至分娩。住院期间密切监护产妇情况,必要时进行引产或剖腹产。产后注意对新生儿低血糖症的预防和处理。
§§§第二节
糖尿病的中医疗法
糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病,属中医学“消渴”范畴。
消渴之名,首见于《内经》。《灵枢·五变》说:“五脏皆柔弱者,善病消瘅。”《素问·奇病论》则阐发其病机:“此肥美之所发也,此人必数食甘美而多肥也,肥者令内热,甘者令人中满,故其气上溢,转为消渴。”《灵枢·五变》:“怒则气上逆,胸中蓄积,血气逆流,……转而为热。热则消肌肤,故为消瘅。”
东汉著名医家张仲景著《金匮要略》有消渴专篇讨论,分析了三消症状及治疗方药:“男子消渴,小便反多,以饮一斗,肾气丸主之。……渴欲饮水,口干燥者,自虎加人参汤主之。”这开创了中医治疗糖尿病的先河。亦奠定了消渴病三消分治的模式。例如《医学心语·三消》说:“渴而多饮为上消,消谷善饥为中消,口渴,小水如膏者为下消。”
《悝生宝鉴》已认识到消渴病小便改变的特点:“夫消渴者……小便频数,其色如浓油,上有浮膜,昧甘甜如蜜。”同时,前人也已认识到在该病过程中,可出现多种并发症,例如《诸病源候论·消渴候》:“其病变多发痈疽。”《圣剂总录·消渴门》:“消渴者,……久不治,则经络壅涩,留于肌肉,变为痈疽。”《河间六书·宣明论方》则认为该病“可变为雀目或内障”;《儒门事亲》则说:“夫消渴者,多变聋盲、疮癣、痤弗之类”,“或蒸热虚汗,肺痿痨嗽”。由上所述,古代中医对该病具有丰富的理论认识,并积累了丰富的临床经验,值得进一步整理提高。
一、病因病机
1.饮食不节
醇酒厚昧,损伤脾胃。由于长期过食肥甘,醇酒厚味,致脾胃运化失职,蕴成内热,化燥伤津而发为消渴。诚如《医门法律》所说:“肥而多嗜,醇酒厚味,孰为限量哉!久之食饮酿成内热,津液干涸,……愈消愈渴,其膏粱愈无已,而中消之病遂成矣。”
2.情志失调
五志过极,化火伤阴。由于长期有精神刺激,情志失调,五志过极,气机郁结,郁久化火,消铄阴津而盛开消渴。正如刘河间谓:“消渴者,……耗乱精神,过违其度之所成也。”
3.劳欲过度