他从笛卡尔那里得到了代数符号、各种概念和计算方法。从欧几里德和巴罗教授的著作中拿来了传统的几何证明方法。与在中学和剑桥大学所学的逻辑学相综合，得出了许多伟大发现。如：1664年至1665年间，他根据瓦里斯的极限概念和级数，发现了无穷级数；当年冬天，他又发现了在任一既定点上求曲线曲度的方法，以及化任意次方二项式为近似级数的方法。
到1665年年末，他已经发明了流数或微积分，并给出了流数的表示符号（一份写于1665年5月的手稿表明，牛顿在23岁时已经充分发展了微积分的主要原理，能够用它找出任何连续曲线在任何给定点的切线和曲率。他称他的方法为“流数法”，意即“流动”或变量及其“流率”或“增长率”）。微积分的发明结束之后，牛顿在1667年至1668年间，在数学领域上主要研究三次曲线的性质和分类，并提出一些有关的理论问题。
1669年，牛顿写出了《论用无限项方程所做的分析》的长篇手稿，系统地总结他过去的流数和二项式定理的研究成果。当年6月，他将手稿交给巴罗教授，巴罗在以后给他的朋友——皇家学会图书馆馆员科林斯的信中提到了牛顿的发现，称赞他“对于这个问题（流数的发现）有杰出的才能”。
过了一个月，巴罗便将这篇论文邮寄给了科林斯，在抄录了一份副本后，科林斯将论文退还给了巴罗教授，向他在欧洲各国的朋友通知了牛顿的发现。
1664年至1666年是牛顿在数学研究上的创作高峰期，但他并没有像17世纪其他有所成就的科学家通常所做的那样，把自己的研究成果通过正当渠道发表，而是将学习中的心得体会和研究成果直接写在纸上、笔记上或账本上。这跟他个人的性格有很大的关系。他十分内向，多虑，处处谨慎，从不肯多行一步路，多说一句话，这直接或间接地来源于他发表第一篇论文时所带来的麻烦。就这样，他只是在自己觉得必要的时候，才向朋友、同行透露一点自己的研究情况。
大量事实也表明，在牛顿没有正式出版自己的论著以前，他曾默许欧洲的一些科学家在极有限的范围内抄录、传播、讨论他的数学发现。这其中包括很多人，有皇家学会主席布朗克尔、秘书奥尔登伯格，英国的格里高利，法国的布尔台、弗尔农和斯留斯，其中还包括当时德国著名的科学家、牛顿后来的死敌莱布尼茨。
1672年，莱布尼茨与惠更斯有了接触，从而第一次对研究数学产生了兴趣。在那以后，他主要研究用无穷级数求圆和其他曲线的面积，并在1674年中考察了构成曲线的多边形基元之和的一般方法，发明了微积分学。
1673年，莱布尼茨访问伦敦，有机会在科林斯的论文中见到牛顿包含流数原理的论文《论用无限项方程所做的分析》。1676年，莱布尼茨再次来到伦敦，这时他还未当选皇家学会会员，通过科林斯和奥尔登伯格得知了牛顿有关流数的详细情况。此后，他与他们开始频繁通信，多次提到牛顿的数学发现，如“在给定任何曲线坐标的情况下，求出曲线的长度，图形面积，旋转体的第二次分割及反求法，给出正方形内的任一弧线，不知道原图形便可以计算对数、正弦、正切或余弦及反求法”。这时，莱布尼茨已经多多少少地了解了一些牛顿的发现，也曾给予很高的评价。而牛顿，根据可靠的记载，也曾以大量的篇幅给向他请教的莱布尼茨叙述了二项式定理的来源和方法，级数展开法，求抛物线面积和用流数求一般曲线面积法及切线的反求法。有理由相信，这一定会对莱布尼茨有所启发。1684年，莱布尼茨在《学术学报》上发表了《求极大和极小及切线的一个新方法，它不受分数和无理数的妨碍并是这种情况的反常形式》，对对数进行了详细的论述，并正式提出了微分原理。但他在此部分的任何地方都没有提到过牛顿的名字，更不要说他的帮助或启发了。
1686年，莱布尼茨根据积分与微分的对立，得出算法上也应为对立的结论，将微分的规则进行变换，从而得出了积分的规则。他还运用求极大、极小和切线的方法及无穷级数法，写出了一篇奠定积分原理的论文，在《学术学报》上发表了。在这篇论文中，他第一次使用积分符号“∫”，至此，莱布尼茨完成了微积分的发明。
1665年5月牛顿形成了自己的流数思想和表示法，并在第二年10月给予系统阐述。而莱布尼茨是在1674至1676年间形成微分的思想和表示法。牛顿的论文发表于1669年和1671年初，而莱布尼茨的论文发表于1684年和1686年。这就说明，牛顿确实要比莱布尼茨早发明微积分。发明的时间要早10年，而写成论文则要早近20年！
让牛顿震惊的是莱布尼茨发表的论文中丝毫没有提及他的作用，而且一直以来，莱布尼茨都不承认曾经得到过牛顿的直接或间接的促使他发明微积分的帮助。昨天还是虚心求教的挚友，今天摇身一变，竟然将自己的发现改头换面，变成了微积分的发明者！这就难怪牛顿要气恼了。他在《自然哲学的数学原理》第一版的第二卷中以3页的篇幅说明流数原理，同时在注释中提到莱布尼茨的发明系得益于自己的研究成果。此时他俩的关系还没有完全破裂。而他们的支持者（他们对微积分的知识同一个孩子比起来没什么区别）也没有想到要为各自的偶像摇旗呐喊。他们还是在通信，至少能够承认对方的发明。但在1699年，这一切都改变了。
1699年，牛顿担任造币厂厂长之后，住在伦敦的瑞士数学家法蒂欧向英国皇家学会呈交一篇论文，文中提出牛顿是微积分“第一个发明者，并且领先了好几年，而莱布尼茨这第二个发明者是否从别人那里搞了什么东西……我宁愿有我自己的判断”。法蒂欧提出这个问题是由于他看到，莱布尼茨1684年和1686年在莱比锡的《学术学报》上首次发表的关于微分原理和积分原理发明过程的文章中，没有提到牛顿的作用及其在多年前已经取得的成果。早在1665年鼠疫期间，牛顿就已创立了微积分的一些基本原理，他称为“流数术”，并且采用在字母上加符点的独特记法，然而牛顿没有对自己的发明及时公开。1669年，他写出了第一篇数学论文《无穷多项方程的分析》，阐述了论证还不严密的微积分基本定理，送给巴罗教授看，后来印成小册子分送给朋友，直到1711年才正式出版。另外两篇分别为写于1671年的《流数术和无穷级数》以及写于1676年的《曲线求积法》，这两篇重要论文分别于1736年和1704年才公开发表。因此，牛顿公开发表他的微积分思想的最早著作是1687年出版的《原理》，但《原理》并没有应用他自己发明的在字母上面加符点的记法。他只是用几何形式初步说明了流数原理，用以确定无限小量的比。因而只从公开发表的时间来讲，牛顿比莱布尼茨晚3年，但是要从发明的时间来看，牛顿比莱布尼茨要早10年。在这段时间里莱布尼茨曾经在1673年1月当选为皇家学会会员时访问过英国，1676年10月第二次访问伦敦，同柯林斯、奥尔登伯格等人均有过接触。这一点被法蒂欧所怀疑，因而写出这篇论文。
但是，这个问题由于牛顿和莱布尼茨都没有做声而搁置。那时他们的关系还是比较好的，都能以比较公正和冷静的态度对待对方。
牛顿认为莱布尼茨到英国访问，并没有得到什么秘密，因为牛顿给奥尔登伯格等人的信件中是以字迹形式阐述微积分思想的。他所说的第二句话却是大错特错。由于他的这句话，牛顿愤怒到了极点，直到6年之后，才渐渐平息。但是，不管怎么说，莱布尼茨已经去世，牛顿也就没有了生气的对象。随着时间的流逝，甚至连牛顿也开始对不断重复那些奚落人的陈词滥调感到厌倦了。如果说争端仍未结束的话，但至少有了一个结局。在牛顿收到康第的信之前，还庆祝了自己74岁生日。随着这封信的到来，牛顿一生中最后的激昂插曲也随之结束了。
五、去世