9月3日，丘吉尔出任海军大臣。当时形势十分严峻。就在当天晚上，英国一艘客轮被德国鱼雷击沉，120人丧生；5日、6日两天又有三艘英国轮船在西班牙沿海被击沉。但丘吉尔临危不乱，他立即忘我地投入到工作当中。他每天的工作时间长达18个小时，发出指示，搜集情报，组建远洋护航队，武装远洋商船，训练商船水手。经过3个月的准备之后，英国1000艘商船至少各装备了一门反潜艇大炮。不久，英国海军便开始反击德国潜艇，并取得了不俗的战绩。
这期间有一个小小的插曲。11月3日，海上正在进行激烈的战斗，丘吉尔夫妇邀请首相张怕伦夫妇共进晚餐。在晚餐即将结束，喝最后一道汤时，一名军官前来报告说：“首相、大臣，我们击沉了一艘德国潜艇。”张伯伦感到十分意外，但同时也很高兴。而当他们用完晚餐，正在吃饭后甜点时，这名军官又来报告，海军又击沉了一艘德国潜艇。张伯伦夫人吃惊得不禁双眼大睁：“又击沉了一艘。”她手里已经拿起甜点，但都忘了往嘴里送。晚宴终于结束了，丘吉尔夫妇陪同首相夫妇正要离开餐厅，那名军官再次来报告说，荚国海军击沉了德国的第三艘潜艇。首相夫人以为这是丘吉尔布置好的，于是她笑着问：“大臣，这是否是您有意安排的？”丘吉尔躬身沉静地回答道：“不，夫人。如果您下次光临，也一定会获得同样的惊喜。”年4月希特勒入侵挪威之前，欧洲战场的战争处于胶着的状态。张伯伦错误地估计了形势，认为对德战争已胜利在望，希特勒的力量已经很有限了。但就在他作出这一番评论后的第五天，纳粹德国又迅速攻占了丹麦和挪威。绝大部分议员对张伯伦内阁表示不信任，他们都认当让丘吉尔接替张伯伦组阁。但张伯伦拖着不辞职，不想让丘吉尔组阁。与此同进，欧洲战场上的形势也在迅速发展。德国征服北欧之后，又向西发动了强大的攻势，袭击了法国、比利时和荷兰。德国对这些国家的入侵，对张伯伦政府又是沉重的一击。迫于国内外形势和舆论的压力，张伯伦最终宣布辞职。丘吉尔当选为首相。
为了获取二战的胜利，丘吉尔制定并一上倡导着他的大同盟战略，德国的希特勒是敌人，全体英国人民的目标就是打败敌人。任何以此为目标的人，哪怕是共产党，都是可以接受的同者。在这次战争中，美国是不可或缺的盟友，无论是正式宣虞以前或以后都是如此。争取或确保美国的支持一直是丘吉尔恩想中的主要原则。尤其是在法国沦陷后，英国认识到如果没美国的支持，即使自己能在入侵中幸存下来，也无论如何没有打赢这场战争的希望。英国希望能首行获取美国的财政援助。而唯有丘吉尔有资格劝说美国人，说服他们在英国遇到困难时给予援助，正像唯有他才有资格同希特勒相抗衡一样。
他本人是半个美国人，在最近这10年间，他多次对美国进行长时间的访问；美国读者对他写的文章和书籍，几乎与英国人一样熟悉。于是丘吉尔给罗斯福写了一封长信，信中说明他对战争形势的看法，请求美国对英国提供各种形式的援助，以便英国可以继续坚持斗争，其中包括财政援助。丘吉尔在信中这样写道：“这个时刻临近了，这就是我们将不能再用视金来购买舰船和其他军需品。当然我们将尽最大努力减少不必要的亏空。在这场战争的高潮期间，如果大英帝国所有可变卖的财产都被剥夺得一干二净，结果当我们用鲜血赢得胜利之后，文明得到了拯救，同时也为美国进行充分的应付一切不测的准备赢得了时间，但我们将会剥得精光，赤条条地站着。我想这在原则上是错误的，并且实际上对双方都没有好处。”罗斯福也有同感，他在随后的记者招待会上，打了一个比方说，若你的邻居房子失火，那你就应当立即把院子里的水管借给邻居，而不要讨价还价。后来在1943年3月，美国国会通过了一项租借法案，向英国等国家提供贷款。同时罗斯福又派他的密友、前任商务部长霍普金斯到唐宁街10号拜访丘吉尔。丘吉尔的助手将他领到地下室中一间很小的餐厅，给他倒了些雪利酒，让他等候首相的到来。霍普金斯后来描述说：“一位胖乎乎、面带笑容、脸色红润的男人出现在我面前，伸出了一只胖胖的但丝毫不乏自信的手，欢迎我到英国来。他穿了一件黑色短外套，一条带条纹的裤子，有一双明亮的眼睛，语气很有感情，使人对英国的领袖留下深刻的印象。”匠吉尔很快同霍普金斯建立了密切的关系。霍普金斯给罗斯福写了封信。信中评价丘吉尔说：“丘吉尔是一切意义上的政府，他决定重大战略，但常常也不忽略细节。工人们信赖他；陆、海、空三军全体一致支持他；政治家们和上流社会也声称喜欢他。我要强调指出，而且不论怎样强调这一点都不算过分：即在这里，他是你所需要、并与你取得充分一致意见的、独一无二的人。”在参议院通过租借法案后不久，罗斯福指令霍普金斯负责援助英国的事务。
8月10日，在纽芬兰“威尔士亲王”号上，丘吉尔和罗斯福进行首次会晤，共同发表了一项原则声明，这就是二战时有名的《大西洋宪章》，从而进一步加强了英美之间过去心照不宣的联盟。
英国国王乔治六世去世后，年仅25岁的女王伊丽莎白二世即位。这时第二次担任首相的丘吉尔已78岁了，但他的心情依旧十分激动，他说：“我年轻时曾经历了庄严、和平和安静的维多利亚时代，所以现在当我再一次向上苍祈祷，唱起‘上帝保佑女王’的颂歌时，我会情不自禁地感到激动。”在新的伊丽莎白时代的人中，很少有人像首相丘吉尔那样热情洋溢，以至于他身边的人都猜测，他是否真的对女王有爱恋之情。他曾将伊丽莎白二世的一张照片放大装入镜框。照片上，女王头戴简单饰物，头探出马车的车窗，满脸笑容，肩上披着蓬松的织物，挥动着左臂。他将这幅照片一直挂在自己的床头，直到去世。
在女王刚登基时，丘吉尔曾有些疑虑，怕女王还是个孩子，处理政务会不够好。但是很快他就发现自己已不知不觉被他和女王的共同见解所感动。每次觐见女王后回到唐宁街时，他总是不由自主地赞叹道：“一个多么迷人、多么聪慧的少女王啊！”随着态度的改变，丘吉尔在感情上也产生了微妙的变化。他曾对私人保健医生莫兰说，女王简直是个宝贝儿。他常常为女王祷告，祈求上帝保佑她工作不要过度劳累。他又对财政大臣巴特勒说：“我们现在得到了想要得到的东西……感谢上帝，我们不可能找到比现在的女王更好的国王了。”后来，丘吉尔星期二被召见的时间越来越长，一开始不到半个小时，但不久就延长到一个小时以上，以致首相经常推迟用晚餐的时间。科尔维尔问首相：“你们谈了些什么？”丘吉尔含糊地回答说：“噢——赛马。”应当说，女王伊丽莎白二世和丘吉尔之间建立了最为密切的君臣关系。女王在1953年4月加冕典礼前授予丘吉尔嘉德勋章。而在女王的加冕典礼上，虽然天气寒冷而潮湿，丘吉尔又大病未愈，但他仍然“一副快活和兴致盎然的样子”，戴着用羽毛装饰的帽子，穿着塞克港沃登勋爵式制服，佩戴上他所有的勋章，当然包括那枚特殊的嘉德勋章。在女王1953年冬季出访国外期间，丘吉尔便给女王写信，由于中风留下了后遗症，他只好口授，由秘书代笔。而伊丽莎白女王总是亲笔写回信给他。1953年，当女王的妹妹玛格丽特与已离过婚的空军上校彼得·汤森热恋并结婚时。舆论界掀起轩然大波时，女王曾求助于丘吉尔。1957年，艾登首相因疾病和苏伊士运河事件而被迫辞职时，女王也曾征求过丘吉尔先生的意见，向他询问该由谁来继任。对于女王的要求，丘吉尔当然总是竭尽全力，而女王对丘吉尔的意见也十分尊重。在丘吉尔1964年90岁寿辰时，女王给他送来了鲜花。当丘吉尔1965年1月24日去世时，女王宣布为他举行国葬，这是对一个非皇室血统的人少有的殊荣。举行葬礼那天，尽管天气严寒。伊丽莎白二世仍然坚持出席葬礼，为这位伟人送行。