天启元年（1621年）十月，奢崇明进逼成都，打着大梁的旗号，从四面向成都发起了围攻。当时，成都城内守城的明军仅两千多人。在这种情况下，布政使朱燮元、周着和按察使林宰分门固守，死守城池，多次指挥士兵将奢崇明的进攻打退。十二月，各道援兵相继抵达，安岳、乐至两县也先后被明军收复。与此同时，叛军也先后多次派出援军到成都，双方接战多次，互有胜负。到十二月底，双方已相持80多天。天启二年（1622年）正月，奢崇明部将罗乾象暗中与朱燮元沟通，表示愿意做明军的内应，这使得明军得以知晓叛军的全部动向。几日后，朱燮元令牙将周斯盛诈降，设下埋伏等待奢崇明，但被奢崇明逃脱。不久，奢崇明准备撤走。二十八日夜，罗乾象在叛军营中四处纵火，朱燮元率明军对奢崇明部发动夹攻，奢崇明父子奔往泸州，罗乾象则归顺朱燮元。这样，在被困102天后，成都之围终于被解。明军乘胜追击，三月，收复江安、新都、遵义。五月，明军进抵重庆附近，并对重庆发起了围攻。二十七日，叛军头目樊龙、张彤、何若海等31人被明军设计擒获，重庆被收复。六月，明军又收复了泸州。
就在奢崇明节节败退时，水西安邦彦又发起了叛乱，并且还非常嚣张。安邦彦是贵州水西宣慰司宣慰使安位的叔父。水西宣慰司辖地东起威清、平坝，西至乌撒，南抵安顺，北达赤水，介于川黔两省之间。从明初洪武初年起，安氏便世袭水西宣慰司宣慰使一职，管理当地苗民。
洪武十四年（1381年），安霭翠死，宣慰使之职由其妻奢香代袭。奢香死后，宣慰使一职由她的儿子继承。奢香曾前往南京觐见朱元璋，安氏每年都会向明廷贡献马匹及其他地方土产。万历末年，年幼的安位继承了水西宣慰职之职，并由其母奢社辉代管，但实际上实权都是由安位的叔父安邦彦掌握着。安邦彦颇具野心，一心想割据称王，得知奢崇明在重庆叛乱的消息后，便也开始积极筹划起来。
天启二年（1622年）二月，安邦彦挟持安位起兵，并自称“罗甸王”。当地的48支苗民的头目安邦俊、鲁莲等人也蜂拥而起，予以附和。
起事后，安邦彦首先攻陷毕节，接着又分兵攻陷安顺。洪边土司宋万化又纠合苗仲九股攻陷龙里。安邦彦自己则渡过陆广河直趋贵阳，并于二月七日以10余万的兵力围困贵阳城。贵阳城中当时的明军守兵还不到三千人，于是紧急招募新兵四千人。不久，总兵官张彦芳又率援军抵达，使城中兵力达二万余人。抚臣李法、按臣史永安与总兵张彦芳合力抗敌，多次将安邦彦的进攻击退。当时贵阳城内的粮食供应日渐紧张，仓库所储备的米本来仅二万石，而从围城开始城外居民就大量涌入城内，城内人口急增，米价猛涨，最后城内的居民只得以树皮草叶充饥。天启二年（1622年）十二月初，巡抚都御史王三善率两万明军进抵贵阳城下。安邦彦错误地估计了王三善的兵力，以为其所率兵力达10万以上，担心己部会被王三善打败，于是便率军撤走。明军趁势掩杀，结果大胜安邦彦，安邦彦则率军退往陆广河外。贵阳城之围，从二月份城被围到十二月解围，历时十个月，城中的居民大部分被饿死，活下来的仅千余人。
王三善以两万兵力打败十万叛军，在当时威震中外，但王也因此生出轻敌之心。天启三年（1623年）正月，王三善命总兵刘超渡过陆广河，直捣安位老巢。
同时，又命总兵官张彦芳渡鸭池，向安邦彦总部所在地发起进攻。这两路明军共有汉兵、土兵六万，结果均遭惨败。而直到这时，王三善仍不接受教训，还要会师对之进讨。其他将领认为泽溪以西，林密山高，不利于进军，但王三善未接受这些建议，并于该年闰十月，率六万人渡乌江，进驻大方（今贵州大方县）。但由于是孤军深入，援军没有跟至，并且粮食供应断绝，只得又于天启四年（1624年）正月退兵，而安邦彦则乘机派兵紧随明军进行袭击，中军参将王建中、副总兵秦民屏等人先后战死。王三善本人也误中安邦彦属将陈其愚的诈降计，遭到安邦彦的伏击，被俘后遭杀害。
四川方面，天启三年（1623年）四月，明军收复遵义。不久，奢崇明的老巢永宁也被朱燮元率军攻克，叛军降者达两万余人。明军乘胜追击，连下红岩、天台二寨，接着又攻克旧蔺州城（今四川古蔺县）。奢崇明、奢寅父子走投无路，于是便投奔贵州水西的奢社辉。奢社辉既是奢崇明之妹，同时又是安位之母。六月，川兵入贵州龙场，捕获奢崇明的妻子安氏及奢崇辉、蔡金贵等人。之后，安邦彦与奢崇明合兵一处，尤其是天启四年（1624年）三月王三善被杀之后，奢安联军又猖獗一时，继任的总督张鹤鸣龟缩在贵阳城内不敢出兵，安邦彦气焰十分嚣张，甚至还自称“四夷大长老，号崇明大梁王”。
朱燮元采取了劝降的计策，并给那些下层土目发放金银财帛，以作招抚。天启六年，奢寅的部下阿引及水西苗老虎将凶悍残忍的奢寅杀死，不久便率部向朱燮元投降。二月，总督朱燮元因父丧必须回家守孝，巡抚闵梦得继任总督。他只是调度诸省明军与叛军周旋，而一直都没有将之彻底制服。
崇祯元年（1628年）六月，明政府再次起用朱燮元。为便于统一指挥，协调行动，明廷又让他总督贵、湖、川、云、广五省军务，朱燮元便作出统一部署，令云南诸兵下乌撒；四川诸兵从永宁出发，下毕节；他自己则亲率大军进军陆广，逼进大方。崇祯二年（1629年）八月，安邦彦和奢崇明合兵十余万进犯赤水，向北路四川兵发起迎击。朱燮元命令赤水守将许成名假装战败，以诱敌深入，随后他便紧急下令明军从三岔、陆广、遵义分头出击，结果一举将奢安联军击败，并杀死了安邦彦和奢崇明。
朱燮元认为奢安叛军已基本剿灭，于是便采取招抚的政策，发文告知安位，允许他投降，但安位由于受部属的挟持而继续与明廷对抗。朱燮元认为水西多山，地势险要，孤军深入，难以取胜，于是下令将水西包围起来，断绝其粮草供应，逼其投降。最后，水西在被围一百多天后粮尽。崇祯三年（1630年）春，安位向朱燮元投降。至此，持续近九年的奢安之乱被最后平定了。
名家回眸
清代文学家、史学家赵冀曾这样评价：奢安之乱是平息了，但是明政府为此付出的代价也是异常惨重的。战争从天启元年至崇祯十年（1637年），前后持续十七年，波及川黔云桂四省，死伤百余万，大规模交战持续九年。十七年的奢安之乱所用的军费开销对明政府来说，可算是不能承受之重负。
明朝末代皇帝之死
崇祯十七年（1644年）三月，崇祯皇帝于煤山（今北京景山公园）自缢而死。
崇祯十七年（1644年）三月十六日，当时明廷的形势十分危急，李自成所率的义军打到了昌平。无奈之下，崇祯召集群臣，商讨对策，然而在场没人说话，人们所能做的唯有相对大哭而已。未久，昌平失守的消息便传来了，一时君臣相顾大惊失色。
十七日，北京城被围。而此时，负责北京城防的明军对起义军的围攻已无抵御之力。在这种情况下，崇祯只是：“仰天长号，绕殿环走，拊胸顿足，叹息通宵，大呼：‘内外诸臣误我！误我！’”
崇祯十七年（1644年）三月十八日，将近中午时分，北京城上空忽然狂风骤起，黑云密布，一时间天昏地暗，就连太阳也惨淡无光。一瞬间，电闪雷鸣，大雨夹着冰雹瓢泼而下。守城的明军被这突如其来的雹雨打得个个心惊肉跳，缩着脑袋，蹲在城墙上。起义军则个个精神抖擞，趁势猛攻京城。不久，彰仪门便被起义军攻陷，北京城外城告破，接着起义军又转而向北京的内城发动进攻。
天色刚黑，便有一个太监神色紧张地跑来向崇祯报告：内城也被攻破。崇祯帝忙问：“守城的官兵到什么地方去了？守城提督李国祯又在哪里？为什么会守不住？”太监回答道“守城的官兵早已逃散。”接着又说：“皇上您还是赶紧设法逃走吧！”崇祯还想再问一些情况，但这名太监转身便逃。崇祯连喊几声，可那太监却连头都不回便径自走了。
崇祯于是只得带着太监王承恩来到紫禁城的最高点——煤山上，他放眼一看，只见京城内外，火光冲天，红艳似血。四周喊杀声阵阵传来，炮声也隆隆作响。见此，崇祯帝不禁仰天长叹，泪如雨下，很久才下山回乾清宫。
回到乾清宫后，崇祯决定准备后事。他于是提笔亲手写下给内阁的谕旨：命成国公朱纯臣辅佐东宫太子，提督内外军务。然后命太监将谕旨送往内阁，然而这时内阁中早已空空如也。撂下笔，崇祯感慨万分，不禁痛哭失声。苦闷到了极点的时候，崇祯帝愤然地站了起来，大声叫喊要左右进酒给他，身边的太监连忙给他把酒送了上来。此时的崇祯已是精疲力竭，感情由愤恨、失望转向了疯狂。他把周皇后和袁贵妃叫来，连呼左右倒酒，一口气饮了几十杯，然后又泪流满面地长叹道：
“朕上对不住列祖列宗，下苦了我百姓！”周皇后、袁贵妃等人也陪着流泪不止。
喝完这番悲怅失意的酒后，他又将太子朱慈烺、永王朱慈炤、定王朱慈炯召来，准备将他们托嘱给各自的外祖父家，只希望能够给自己留下一点血脉。那时定王才13岁、永王才12岁，都还是孩子，对当时的险境还全不知情，身上穿的还是平时的华衣美服。见此，崇祯说道：“皇儿啊！现在是什么时候了，还不赶快将绸缎绵衣脱掉，这会给你们招来杀头的危险的！”说完忙命左右寻来破衣，并亲自为他们将寻来的破衣换上身。崇祯一边为他们系上衣带，一边心情沉重地对他们说：“大明社稷就要完结了，致使天地祖宗都大为震怒，这实在是父皇的罪责和过失，但我已经尽力了。皇儿们今天还是皇子，明日就是百姓了。在战乱离别的时候，千万要记得隐姓埋名，不要出头露面，见到年纪大的人要称呼他们长辈老翁，见到年纪轻的要喊他们伯伯叔叔。万一保全了性命，一定要给父母报仇雪恨呀，千万不要把父皇今天的告诫给忘掉了。”说罢，他将他们紧紧地搂在怀中。对此，太子和二王子含泪应诺。周皇后上前搂住自己亲生儿子太子和定王，又将田贵妃的儿子永王扯来，四人哭成一团，最后三人在被周皇后连连叮咛之后才由太监领出。见状，左右无不痛哭失声。
托孤的事情完了之后，崇祯帝转头对周皇后道：“大势已去，你作为皇后国母，也应当自尽了。”周皇后听后，痛哭了起来，说：“为妾侍奉陛下十八年了，最后，连劝你南迁的一句话你都不肯听，以致到今日这步田地。可这也是天命啊！今日能为大明社稷殉身，对我来说也就没有什么遗憾了！”说完，周皇后径直跑回坤宁宫自尽身亡。
这时，崇祯又赐白带给袁贵妃以及西宫众嫔妃，对她们说：“皇宫马上就会被敌人攻破，嫔妃一定不能落到闯贼的手里。你们应当小心谨慎地守住贞节，以保全祖宗的礼制。”崇祯帝挥挥手示意：自尽吧！
接着，崇祯又想到了公主。崇祯心想：闯贼打进宫内，也不能让他们污辱了公主。于是他狠下心，提剑直奔宁寿宫长平公主住的地方。公主见满脸杀气的崇祯闯进来，便知道不妙，扯着崇祯的衣襟哭了起来。崇祯拔剑用袖子遮住面孔道：“你为什么要生到我的家中！”一剑砍去，公主举起胳膊挡，结果被砍断右臂，昏倒在地。接着，崇祯又杀了幼女昭仁公主及几个嫔妃。
杀完公主后，崇祯又前往察看后妃们自尽的情况。他先来坤宁宫，刚进大殿，便有一个宫女向他报告说：“周皇后自缢了。”崇祯摸摸周皇后的尸体，已经凉了，他哽咽着说：“好……好……”接着又转身来到了西宫。这时，袁贵妃自缢的绳子断了，人跌倒在地上，刚刚苏醒过来。崇祯见状，拔剑连砍三下，袁贵妃也倒地身亡。
这时来了一个太监向他报告说：郭宁妃、庄妃割脉而亡；李淑妃、吴康妃跳水而死；王贤妃、郑裕妃等五人准备出逃，已经被擒。崇祯听后大怒，命令将这五妃带到自己面前，然后持剑，一剑一个，全部杀死。这时他又想到熹宗的张皇后不知道怎么样了，于是忙又命一太监送帛过去让其自尽。过了一会儿后，太监来报：“张皇后也自尽了！”崇祯又喃喃地说：“好……好……”此时，崇祯的精神已完全崩溃，杀完亲人，茫然地坐在地上，呆呆地望着沾满鲜血的长剑和衣襟，整个人都痴了过去。
这时，“轰”的一声炮响，惊醒崇祯，他这才发觉已经是半夜了。崇祯不愿就死，也想逃出去。他于是叫来太监王承恩为其准备行装，接着他便换上便装，准备出城。他混在了太监中出了东华门，到朝阳门，假说王太监奉命出城，但守门的人请他到天亮时验明身份再出城。太监夺门又不成，他便忙派人到负责守城的戚国公朱纯臣家，朱的家人说朱出门赴宴还没回来。无奈之下，崇祯只得由胡同绕出紫禁城，奔向正阳门，却只见三盏白灯高悬在城门之上，于是知道正阳门已被义军攻占，只得返回，转而奔向安定门，但安定门城门紧闭，开启不了。这时天色已亮，崇祯知道已不可能逃出城外，在这种情况下，只得返回宫中。
回宫前，崇祯亲自来到皇极殿前敲响景阳大钟，想召集群臣，再商出逃之计。但到这时，他们早就都逃走了。大钟响了好久，也没一个人来，崇祯气得大骂百官该杀。
走投无路之下，崇祯想到了自尽。他踉跄着同王承恩来到了煤山。经过一夜的奔波，这时的崇祯已是狼狈不堪：身上只穿着一袭白色内衣，长发披散，右脚光着，只有左脚脚上还穿着一只朱鞋。来到山顶寿皇亭，崇祯回首望去，此时天色已经大亮，原来响彻北京城内的喊杀声现在已经渐趋零落。崇祯知道北京已完全陷落，感到万分沮丧，心灰意冷。他用手扶着寿皇亭的柱子，不禁悲伤怨恨了起来：平时对大臣们都不错，可现在却没有一个人跟随在左右，真的是可怜可悲到极点了。想不到当年祖宗出于镇守江山、表示江山永固的目的而堆筑的万寿山竟然成了自己的葬身之地，两百多年的大明天下竟要在自己手里失去，还有什么脸面去见列祖列宗呢？想到这里，崇祯帝停了下来，伸手解下衣带，又用手颤抖地将它搭在寿皇宫下的一棵枯树的树枝上，然后自缢而死。死前吩咐王承恩，等自己死后，要将自己的脸部遮覆起来，以示无面目见列祖列宗于地下之意。
名家回眸
汤纲、南炳文在《明史》里陈述了崇祯的三大短板：“一是急于求成，导致了‘功令太严，吏苦束湿’；二是虚荣而刚愎自用，给奸佞之徒钻了空子；三是不信任百官，寄希望于宦官，加深了政治的混乱。”
孟森先生说：“熹宗，亡国之君也，而不遽亡，祖泽犹未尽也。
思宗，自以为非亡国之君，及其将亡，乃日有君无臣。”