经过明末宫廷三大案后，明朝朝政更加混乱。天启年间，熹宗宠信魏、客，使得魏忠贤权倾朝野，形成阉党。阉党残酷地迫害东林党人。思宗即位后，一心图治，首先计杀魏忠贤，尽诛阉党。明思宗自身的缺陷以及明朝的内忧外患使其不可能真正挽救明朝，他性格孤僻褊狭，且刚愎自用，袁崇焕冤死即是一例。因此，在和后金的争斗中，明廷丝毫也占不到上风，同时又爆发了张献忠、李自成等摧枯拉朽式的农民大起义，万般无奈之下，崇祯帝自缢煤山。在吴三桂的帮助下，清军在山海关之战后顺利入关，宣告了明王朝的灭亡。
明光宗死亡之谜
明光宗朱常洛（1582～1620），明代第十四位皇帝，年号泰昌，明神宗朱翊钧的长子。在位仅一个月，因病后服红丸而死，终年三十八岁，葬于庆陵（今北京市十三陵之一），是明朝在位最短的一位皇帝。
明光宗的生母恭妃王氏，原只是慈圣皇太后的宫女，明神宗偶然临幸而生皇子。但明神宗宠爱郑贵妃，将郑贵妃所生的皇三子朱常洵视若掌上明珠，并一度产生过废长立幼的想法。他先是册封郑氏为贵妃，不久又提出了三王并封的主意，将众皇子都封为王以降低长子的地位，只是为朝臣所阻而没有成功。在册封太子的问题上，大臣们和皇帝的争斗激烈，直至万历二十九年（1601年），朱常洛才在朝臣的极力谏争和慈圣皇太后的支持下，被册立为皇太子。这就是历史上有名的“国本之争”。
当上太子后的朱常洛，面对朝内党争和宫闱纠纷的威胁，在各方面的表现都中规中矩，让明神宗找不到废太子的理由。
万历四十八年（1620年）八月，明神宗病逝，朱常洛于同月丙午日继位，改年号为“泰昌”。
朱常洛继位后，进行了一系列革除弊政的改革，使朝政有了些起色。
当年，在“国本之争”中，神宗宠妃郑贵妃使尽了手段，甚至还出现了“玉盒密约”事件，因此，郑贵妃担心一朝登上皇位的朱常洛会因前嫌而报复自己，于是采取了两项措施：一是勾结朱常洛所宠幸的李选侍，请求朱常洛立李选侍为皇后，李选侍则请朱常洛封郑贵妃为皇太后为回报；另一是进献美女以取悦于朱常洛。
对于郑贵妃送来的美女，朱常洛照单全收，这在《明史》和《明史纪事本末》中均有记载。朱常洛本来就因为生活压抑而身体虚弱，骤然要承担如此多的政事，又贪恋美色，“退朝内宴，以女乐承应”，“一生二旦，俱御幸焉”，根本支撑不住，即位才十天就病倒了。八月十二日，一心想做一个好皇帝的朱常洛拖着病体接见大臣，大臣们看到皇帝形容憔悴，“圣容顿减”。八月十四日，召内侍御医崔文升诊治。崔文升草草地看过之后，用了一剂“通利药”（即大黄）。大黄的药性是攻积导滞，泻火解毒，相当于泻药，所以服下不久，朱常洛便觉不适，一昼夜竟腹泻了三四十次，身体极度虚弱，处于衰竭状态。
后来，朝臣们对崔文升进行了猛烈的抨击，给事中杨涟说：“贼臣崔文升不知医……妄为尝试；如其知医，则医家有余者泄之，不足者补之。皇上哀毁之余，一日万几，于法正宜清补，文升反投相伐之剂。”杨涟认为，朱常洛本来身体就虚弱，应当进补，而崔文升反而进以泻药，其心叵测。当时，朱常洛的生母王氏、原皇太子妃郭氏两家外戚也都认为其中必有阴谋。因为崔文升本是郑贵妃宫中的亲信太监，朱常洛即位以后，升崔文升为司礼监秉笔太监，兼掌御药房。
大家都认为是郑贵妃指使崔文升以掌御药房太监的身份向皇帝进“通利药”的。
八月二十二日，朱常洛召见首辅方从哲等大臣，六品的给事中杨涟也在其中，内阁大臣们进乾清宫探视朱常洛。朱常洛此时已着意安排后事，将皇长子交由阁臣小心辅佐，又问起自己的陵墓的营建事宜。在安排好一切之后，朱常洛问：“有鸿胪寺官进药，何在？”方从哲说：“鸿胪寺丞李可灼自云仙丹，臣等未敢轻信。”朱常洛此时病急乱投医，虽然自知命在旦夕，但还是抱着试一试的想法，命李可灼入宫献药。到中午时分，李可灼调制好一颗红色药丸，让皇帝服用。服药之初，朱常洛觉得很舒服，一个劲地夸李可灼是忠臣，并传谕众臣：
“朕用药后，自觉身心酣畅，也想吃饭了，卿等放心。”到了傍晚，朱常洛担忧药力缺乏，命李可灼再进一粒红丸。尽管御医们都表示反对，但是朱常洛坚持要再服一颗。于是，李可灼再让皇帝服用了一颗红丸。但这次他的感觉却是十分不好，第二日（九月初一）五更时分，在召集诸臣见了最后一面后，这位登基只做了短短一个月的皇帝，就带着满腔遗憾离开了人世。
皇帝暴毙，大臣们纷纷指责李可灼的“红丸”是断送皇上的罪魁。红丸到底是什么药，是否有毒，崔文升为什么要向皇帝进泻药，这些都已无法弄清。后来，有人指出朱常洛服用的“红丸”，其实与嘉靖皇帝当初服用的“红铅丸”类似，是用女子经血、秋石、人乳等调制而成，性热，正好与当初崔文升所进的大黄药性相反。本来身体虚弱的朱常洛，一下子服用两味性能相反而且猛烈的药物，岂能不暴毙而亡！而有人则认为因郑贵妃请封皇太后而不许，怀疑是她指使李可灼下的毒。
这就是历史上的“红丸案”，此案最后不了了之，成为明宫一大疑案。
名家回眸
着名历史学家黄仁宇曾这样评价：朱常洛是明代传奇色彩最浓的一位皇帝，明宫三大疑案都与他有关。明神宗并不喜欢这位太子，他的位置曾一度岌岌可危，后来终于登上皇帝宝座，却因服红丸而暴毙。
熊廷弼之死
天启五年（1625年）八月二十六日，熊廷弼被处死，传首九边，弃尸荒野。
接着熊家财产被查抄，全家均受株连，其妻被系辱县庭，长子熊兆琏被迫自杀，女儿熊瑚吐血而死。然而，熊廷弼之所以被杀却不是因为其失守辽东，而是为阉党所陷害。天启初年，东林党人掌握了明廷的一部分权力，但与此同时，阉党势力也在逐步扩张。天启四年（1624年）六月，东林党人左副使御史杨涟上疏弹劾阉党头目魏忠贤24条罪状，一次反阉党的高潮由此掀起。魏忠贤对弹劾他的东林党人恨之入骨，便密谋罗织罪名对东林党人大下毒手。为了罗织东林党人的罪名，魏忠贤诬陷东林党人收受熊廷弼贿赂，强加东林党人败坏封疆的罪名，然后，又杀害熊廷弼，借以打击东林党。
熊廷弼（1569～1625），字飞百，号芝冈，湖广江夏人。先世为南昌世家望族，曾祖时迁居江夏，后世代务农。其从小便聪颖好学，但由于家境窘困，因此只能边劳作边读书。20岁时家乡连续三年闹饥荒，全家几乎都没法活了，多亏一对卖油皮的夫妇不时给以接济，全家人这才度过饥荒。这段极其艰苦的经历对熊廷弼以后的人生产生了深刻的影响。
万历二十五年（1597年），29岁的熊廷弼中乡试头名，第二年又考中进士。
二十七年（1599年），其被授为保定推官。先后在保定任职六年，其中有一年半的时间为负责代掌府印。作为推官，熊廷弼为官正直，明判是非，处理了很多冤案。
当时明廷为了搜刮钱财，派矿监到保定，熊廷弼勇敢机智地与之进行斗争，在一定程度上使得百姓的负担有所减轻。万历二十八年（1600年），保定府因一场大旱爆发饥荒。在熊廷弼的建议下，巡抚汪应蛟率先捐款，最后共募集了数千两白银，以赈济灾民。在此期间，熊廷弼还亲往各地督查分发募金。万历三十二年（1604年），保定又闹水灾，到处汪洋一片，全靠官府储备的二万余石粮食，才使众多的灾民得以生存。当时，虽然熊廷弼政绩累累，但并没有受到重用。万历三十三年（1605年），熊廷弼升任工部屯田司主事一职，负责管理营造事宜。万历三十六年（1608年），又被改授浙江道御史，而刚到任便又被改为辽东巡按。
辽东是明朝的九边之一，地理位置十分重要，负山阻海，是明首都北京的屏障。万历年间，明在辽东设有总兵、巡抚、参将、兵备等官吏，并部署重兵，以防范土蛮、朵颜三卫和建州等卫内犯。万历三十四年（1606年）八月，辽东镇守总兵官李成梁和巡抚赵楫放弃宽甸等六堡八百里地域，将之拱手让给建州女真，并强逼世代居住在那里的六万四千户居民迁往内地，事后，竟以召回逃人有功之理由向朝廷邀功。万历三十六年（1608年）六月，兵科都给事中宋一韩，认为弃地不是什么功劳，上疏弹疏李成梁，要求对弃地一事进行勘查，熊廷弼于是被授为巡按御史。
到任后，熊廷弼马上便展开了实地调查。在经过调查之后，熊廷弼上书朝廷，揭露赵楫、李成梁的罪行，指出他们的罪行“不可胜诛”。此后，熊廷弼又到辽东各地察看，“北抵黄龙，东抵鸭绿，南极于海，西至山海、锦义一带，间闻险阻，虽逼近虎穴、人迹罕到之处，无所不遍历，无所不相度”。他走遍了辽东各地，实地考察了辽东的地理形势和敌我情况，从而对之有了深刻的了解。在此基础上，他提出采取一系列的保卫辽东的战略方针，并且还采取了一系列的相应措施。
对当时的形势，熊廷弼认为：“西边的蒙古族，虽强盛，然所欲不过抢掠财物，无远志”，而东边的建州女真“城郭田庐饮食性情与辽同，所志在我土地也”。因此，要巩固对辽东的战略防御，那么防御的重点就要放在对努尔哈赤所领导的建州的防范上。基于此，熊廷弼专门制定了“实内固外”、“以夷制夷”
的方略来对建州女真加以防范。“实内之事非一，而屯田积储为大；固外之事非一，而修边并堡为大”。“屯田积储”和“修边并堡”这两个措施是紧密相连而又互相依存的。“壕墙修然后台军有恃而烽火明，烽火明然后趋避得早而屯寨固，屯寨固然后守御有赖而人民聚，人民聚然后耕种有主而田野辟，田野辟然后收获得利而财赋足，财赋足而后军食赡、馈饷省也”。要屯田就必须先修边，通过高城深池来对屯田积储的戍军加以保卫，而屯田积储所取得的成果又可以用来赡养军队，从而使明军的防卫能力得以提高。虏来则拒，去则勿追，而以生聚教训为主，即以守为攻。
“以夷攻夷”就是挑动女真族的其他部落和蒙古族与努尔哈赤之间的关系，使他们与努尔哈赤为敌。其基本点是“亲北关以树其仇，抚西人以伐其羽翼，召南关、灰扒诸部携其腹心，间速儿答鞑断其手足”。北关叶赫部势力较强，长久以来就和建州有仇，同时努尔哈赤又想吞并它，因而要达到扼制努尔哈赤发展的目的就可以采取对北关予以支持和扶植的政策；保持与虎敦兔憨等西人的和好关系，不给努尔哈赤以可乘之机；哈达部（南关）和辉发（灰扒）部的民众，有来投奔的，就授以官职，安置在近边，好号召其他部众也来投奔，从而分化瓦解努尔哈赤的势力；挑拨努尔哈赤和他的弟弟速儿哈赤之间的关系，使其统治集团内部形成矛盾。
如此一来，就会使努尔哈赤穷于应付，自顾尚不暇，也就无力向明发动进攻了。
“实内固外”、“以夷制夷”是一个完整的保卫辽东的战略方针。“实内固外”可使自己立于不败之地，而“以夷攻夷”则可以使努尔哈赤无法扩张自己的势力。
熊廷弼在任巡按期间，一直都致力于将这一方略付诸实践。他修建了自海州卫、盖州卫、三岔河起，经辽阳、沈阳一直到开原、针岭、北关处的长达700余里的边墙；又增修了清河、叆阳、长奠、大奠、宽奠、草河、熊岳等7座城池，并修筑墩台100多座，还兴建了17所粮仓。这些粮仓每所均有三五十间屋宇，三年之内储存粮食30万石。与此同时，他还整顿军队，充实军营，革去军队中贪污、隐占等弊端。此外，他还与蒙古族各部、北关叶赫部搞好关系。这使努尔哈赤深感不利，不得不采取退缩方针，退还故地，以求和好。
还在努尔哈赤刚兴起之时，熊廷弼就指出他是辽东的主要威胁，并制定了相应的扼制其发展的方略，同时也做了大量的实际工作，这是很有远见的。这一战略倘真能实现，将使努尔哈赤“终身老死于穴中而不敢动”。
但是，当时明廷尚未意识到这一点，有人认为努尔哈赤还不如普通的一个江南富室，其与朝廷对抗的一系列行为，只不过是某些武臣的诬陷，并且还有人主张疏远北关，亲近努尔哈赤的方略。随着熊廷弼的离任，这一卫辽方略也就无人再将之继续实行了。
万历三十九年（1611年）六月，熊廷弼改任南直隶督学御史。万历四十一年（1613年）因杖死生员芮永缙而被弹劾，回到故乡，听候调查处理。