重症肌无力患者中一些患者对多种免疫治疗效果均差,属难治性MG。目前,对难治性MG患者还缺乏统一定义。作者医院长期随访患者中约10%属难治性MG。明确难治性MG有助于及时换用有效的免疫治疗,控制病情。但不要轻易判为难治性MG,否则患者将长时间接受较大剂量激素或免疫抑制剂治疗,易引起患者信心不足而多方求诊,导致治疗不系统。负性情绪情感反应也会影响免疫系统,使免疫治疗难以取得疗效,并可能造成抑郁、焦虑和神经症候群,使患者误认为疾病继续加重。难治性MG的确定：MG的免疫治疗包括激素、免疫抑制剂和胸腺切除术。如患者符合条件,通常应先行胸腺切除术,疗效不佳或不符合手术条件者行药物治疗。药物治疗时,应先单用激素或合用硫唑嘌呤,如无效或依赖较大剂量激素,则考虑为难治性MG可能。通常难治性MG患者是长期未行系统免疫治疗者,但也有一些患者发病之初即比较难治,可能是由于患者对药物敏感性的差异所致。但MG临床表现和疗效存在明显异质性,即使发生危象,也不一定难治,尤其是发病早期因明确诱因而未经过逐渐加重过程即突发危象者。文献中的定义：多数文献对难治性MG并无严格定义,通常采用“Osserman分型为Ⅲ或Ⅳ型且免疫治疗达数月后仍难以减少激素剂量或激素稍减量就复发而不能使型别向Ⅱ或Ⅰ型转化”作为定义。这些定义并未对病程进行限制,也未结合自身抗体及胸腺状况。同时对治疗方案并未严格限制,尽管并未要求在早期行胸腺切除术,但多数为:(1)术后数月到数年仍加重或无改善者；(2)激素依赖性,需定期或在加重时使用血浆置换或免疫球蛋白；(3)通常是硫唑嘌呤和/或环孢素无效者。这些定义对各种治疗的起效时间也未做限定,但通常起效较慢,尤其是减量后很快加重且排除了感染等诱因,提示患者自身免疫反应比较强烈。这些提示MG异质性使难治性MG的定义难以确定,只有通过一定流程排除了干扰因素才能确定真正的难治性MG。判断难治性MG的条件：目前,判断难治性MG还缺乏较可靠的生物学指标,故应从临床分析疗效差的原因。诊断的可靠性:无论MG病程长短,症状不典型者均应考虑其他疾病或合并其他疾病。临床实践中,免疫治疗一段时间后发现达不到预期疗效才重新进行诊断的情况并不少见。不合理的预期:在各种免疫治疗相应的时间段能否达到预期疗效是判断疗效的基础。Hilton-Jones概括指出,激素起效快,但一些患者要在达最大量后数月才能显出疗效,有些甚至需要6个月；较常用的硫唑嘌呤起效较慢,有时甚至12个月方才见效,最大效应出现在24个月后;其他免疫抑制剂起效比硫唑嘌呤快,但也至少需要6个月才能判断是否无效;胸腺切除术同样需在数月后起效。某些患者功能改善差,尤其是眼肌症状改善差者,但其他功能均有改善就不属于难治性MG。临床研究中常用的MGFA量表在成组比较中有一定价值,但由于成组资料的异质性,一些项目的改变在总分改变中不明显,容易被“稀释”,难以反映个体的改善。值得注意的是,医生对有效的判断有时与患者不同,应注意患者关注的内容,尤其是患者日常生活或工作中所需要的功能。对持续性症状的误解:一些非特异性主诉,如疲劳、乏力或困倦常被患者视为MG症状,脑力活动和抑郁症所致的疲乏也易被误认为MG所致。较大剂量激素可引起疲劳感,激素性肌病易被误作MG加重而增加剂量;而长期激素治疗可抑制肾上腺功能,稍减量即可引起疲乏感,这时很容易被患者误认为复发,但严密观察患者定量评分中每个项目测量值的改变,用安慰剂逐渐替换一定片数激素,亦可使许多患者顺利减量。甲状腺功能亢进(甲亢)本身可引起无力和疲劳,如合并甲亢,甲亢性肌病也会造成持续无力症状。长期使用溴吡斯的明后受体敏感性下调,减量时也易引起短暂轻微加重。溴吡斯的明:应按需给药,注意服药间隔尽可能保持较低剂量,以免不良反应增加和受体敏感性下调。不少患者不会根据自己日常活动调节剂量,不知道起效时间和维持时间,常采用12mg,3次/d,而非90mg,4次/d,而后者疗效常优于前者。一些患者存在气道高反应性,增加剂量会引起呼吸困难加重,但疲劳试验的其他测量值会改善且与呼吸困难程度不成比例。激素:最常见的问题是不能给予足量初始量或症状改善后减量过快。应在控制症状后再逐渐减量并予最小维持量,而在未改善前不要减量疗效差者则应尽早加用免疫抑制剂。患者自己减量过快或医生采用固定模式减量是疗效差的常见原因。遵医嘱:激素或免疫抑制剂均有不良反应，如既无效亦无不良反应出现,或激素可使患者的“晨轻暮重”现象变成“晨重暮轻”,以及免疫抑制剂可引起恶心和疲劳等,均应怀疑是否遵医嘱服药。心理社会因素:抑郁、焦虑等不良心理状况与MG临床症状互为加重因素,造成病情难以改善。我国因缺少MG诊治中心而患者多方求诊,媒体中充斥着“中药”无不良反应的宣传,还有一些所谓的治疗中心片面宣传某一种疗法,都不利于MG的诊治。MG治疗需在特定中心长期随访,调节药物并采用综合疗法,片面短期治疗不可能取得较好疗效。确定难治性MG的流程：可以采用下列流程:(1)对首次治疗者,若仅用胆碱酯酶抑制剂不能阻止加重、年龄<45岁、乙酰胆碱受体抗体阳性且全身型者建议行胸腺切除术。(2)术后3个月病情无改善或加重、未行手术或眼肌型患者用激素(或合用硫唑嘌呤)治疗。如为Ⅰ或Ⅱa型,泼尼松可按体质量自1mg/(kg·d)开始;如为Ⅱb、Ⅲ或Ⅳ型,自05mg/(kg·d)开始,每隔3～5d增加5mg/d。用1mg/(kg·d)至少治疗2个月(起效较快者治疗05～1个月)后减量；如许氏相对评分改善>50%即开始减量,且开始仅用激素治疗,如50%>相对评分>25%则维持该剂量(体质量较大者稍减量维持在60mg/d)治疗1个月后再减量;如2个月时相对评分<25%或3个月时<50%,则加用硫唑嘌呤25～3mg/(kg·d),并将激素减量。此时开始判断难治性MG的程序:对既往曾接受较大剂量激素治疗者或首次激素治疗超过3个月、减量后加重者直接进入判断流程,调整治疗方案后应在相应时间(合用免疫抑制剂后至少6个月才能判断难治性MG,如合用硫唑嘌呤则需1年)再次进行判断。(3)判断流程:判断患者的遵医嘱性→寻找影响患者功能的生理性因素(如工作和生活方式)→判断患者的治疗是否达到足够剂量和足够疗程→分析溴吡斯的明使用是否不当并进行相应调整→查找合并疾病,尤其是激素性肌病、甲状腺肌病以及慢性感染,并给予纠正→考虑重新诊断,判断过程中注意患者社会经济因素和心理状态。经过上述流程,相对评分仍＜25%者或虽尚未达到免疫治疗起效的相应时间但加重明显需反复使用免疫球蛋白或血浆置换者应考虑为难治性MG,但对眼肌型患者应慎重,即使眼球固定,一些患者仍能逐渐适应,且无临床波动的顽固性眼睑下垂可考虑手术治疗,故不要把疗效差的眼肌型患者作为难治性MG患者给予过强免疫治疗。排除误诊:误诊的常见原因:(1)误解神经电生理和AChR抗体结果:仅有这些辅助检查异常而症状不典型不能确诊MG,抗体滴度较低(弱阳性)时更要谨慎。(2)误解新斯的明试验:仅根据新斯的明试验而无电生理或AChR抗体证据诊断时应谨慎,需行定量评价和患者的积极配合肌萎缩性侧索硬化甚至动脉瘤压迫者的新斯的明试验偶尔也有轻微改善。(3)先天性肌无力:一些患者在青春期或成人期才发病,最初被诊断为抗体阴性的MG〔AChR抗体阴性甚至重复神经刺激(RNS)阴性〕,有些患者服溴吡斯的明也有效,但免疫治疗无效。(4)误将Lambert-Eaton综合征(Lambert-Eaton syndrome，LEMS)诊断为MG虽然溴吡斯的明或免疫治疗有一定效果,但疗效不佳。(5)MG合并其他疾病:免疫治疗无效者主要为激素性肌病和甲亢性肌病。免疫治疗疗效差或无效时,眼肌型MG需与进行性眼外肌麻痹、眼咽型肌营养不良、脑干占位动脉瘤、甲状腺眼病、Meige综合征或海绵窦病变等鉴别;全身型MG需与肌营养不良、线粒体肌病、获得性或遗传性代谢性肌病等鉴别。特别注意应首先排除可能出现严重不良后果的疾病,如占位或后交通动脉瘤。病理生理诊断:积极寻找药物、感染、月经劳累以及应激等使疾病加重的因素。这些因素是否直接引起MG加重或难治不能仅凭推测。用RNS检查可避免主观因素的影响。研究发现在不使用胆碱酯酶抑制剂的情况下,RNS递减程度与许氏量表的绝对评分相关。RNS反映的是神经—肌肉接头由AChR丧失及功能受累所致的传导障碍,也包括生理性因素的影响。临床经验还发现新斯的明试验的改善程度有助于提示治疗难易程度,这与该试验反映有神经—肌肉传导功能的AChR数目多少有关。难治性MG的治疗:(1)纠正病理生理状况:月经合并轻微感染是许多女性患者症状反复加重的重要因素,应注意预防。同时应积极寻找可引起MG加重的药物,而对照患者药物清单有助于发现问题。(2)调整生活方式和心理状态:患者过度体力活动会使症状持续较重,上网和深夜看电视也是许多患者疗效差的重要因素。控制饮食可减少糖尿病和高脂血症的发生,并可防止体重增加给患者活动带来的困难。心理状态的改善可使患者免疫状态易于改善,且使患者对症状评价更客观。(3)激素:激素因起效比免疫抑制剂快而作为首选,但长期应用不良反应较多,故疗效差时也要减量。有研究结果显示,采用甲泼尼松龙冲击治疗,短期疗效较好,即使在一些病情严重者也以小剂量为好,但6个月后的长期疗效尚未见报道。通常维持泼尼松剂量在1mg/(kg·d)最多3个月(相当于甲泼尼松龙1000mg/d 5d的剂量)也要减量并加用硫唑嘌呤。通常在达到075mg/(kg·d)前每隔10d减少5mg/d,到泼尼松05mg/(kg·d)前每隔20d减量5mg,如无效、反复加重或不断加重则维持激素在025～03mg/(kg·d)。减量期间如出现危象或危象前期则应短时间使用免疫球蛋白或血浆置换,亦可给予危象者大剂量甲泼尼松龙冲击后再次逐渐减量。按患者需要调节溴吡斯的明剂量。激素为免疫抑制剂取得疗效提供了最初的基础,维持一定剂量有助于使合用免疫抑制剂后病情不再加重。(4)免疫抑制剂:免疫抑制剂可使激素用量减少,但在难治性MG患者,不同免疫抑制剂在减少激素用量和改善肌力及MG评分方面的作用不尽相同,传统免疫抑制剂中除环孢素和环磷酰胺外,多数6个月后才能起效,新型免疫抑制剂(霉酚酸酯、他克莫司)起效较快(2～3个月)。以下药物均可试用,但尚无充分证据表明哪种更好。环孢素:通常剂量为25mg/(kg·d),在该剂量下无需常规检查血药浓度。注意即使在该剂量下亦可发生肾功能异常和高血压。更大剂量者则需行血药浓度监测并应注意药物和食物对血药浓度的影响。霉酚酸酯:器官移植后的常用药物,初步研究发现对MG疗效较好。其用药剂量与方法较简单(成人1g,2次/d),较少受其他因素影响,除胃肠道不适外其他不良反应较少。环磷酰胺:环磷酰胺冲击疗法(500mg/m2体表面积,每月1次)可用于其他免疫抑制剂无效者。临床经验表明冲击疗法与小剂量短间隔给药相比疗效相近但不良反应少,为了较快起效可每半月1次。更大剂量已有尝试,可获得比较完全的免疫抑制,但目前仅为试验性使用,主要不良反应包括骨髓抑制、肝功能异常、机会性感染以及闭经等。他克莫司:是与环孢素结构类似的大环内酯类药物,比后者强10倍以上,初步研究发现疗效较好且起效较快,成人用法是最初3mg/d,病情稳定改善后可减量到1～2mg/d。主要不良反应是高血糖和肾功能异常,也需注意其血药浓度可受多种药物影响。(5)单克隆抗体:抗CD20的单抗rituximab和抗肿瘤坏死因子的单抗etanercept已用于治疗难治性MG。(6)治疗决策:应根据患者并发症和不良反应出现情况,以及患者意愿选择免疫抑制剂。目前基于循证医学的指南主要是欧洲神经病学联盟指南的建议如下:硫唑嘌呤(A级推荐)4～12个月才能出现疗效,最大效应需6～24个月,需长期免疫治疗者与激素合用,保持硫唑嘌呤的剂量不变并逐步减少激素剂量。环孢素(B级推荐)治疗MG有比较可靠的证据,但因其不良反应较严重而仅用于硫唑嘌呤无效或不能耐受者。霉酚酸酯(B级推荐)亦可用于上述患者。环磷酰胺(B级推荐)疗效较好,但由于不良反应较多而仅用于不能耐受激素或对激素加硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素或霉酚酸酯无效的患者。他克莫司(C级推荐)可用于其他药物控制不良的患者。
248重症肌无力如何进行预见性干预？
及时、准确的护理干预对患者预后起着很重要的作用。包括：入院评估及指导：（1)责任护士接到入院通知书,到床边评估患者肌无力程度、呼吸形态、呼吸频率、咀嚼及吞咽功能、语言功能、自理能力、发病史、用药情况等,根据患者不同的病情及分型,积极主动制定相应的护理措施。（2)因MG是一种易复发,症状逐渐加重,不易治愈的疾病,患者往往感到紧张，这种情绪会加重病情变化,向患者重点解释。接待患者时护士应表现出自信心,有耐心,主动聆听患者的主诉,关心安慰患者,告诉其肺部的综合症状和体征,且能说出自己的感受和顾虑,指导患者了解、掌握并积极避免和去除诱发因素,如疲劳、受凉、感染、创伤、情绪激动等,树立信心,积极配合治疗。（3)指导患者了解常用治疗方法,讲解诊断方法如肌电图、疲劳试验等;向患者宣教所有药物的作用及副作用;避免服用对神经肌肉传导有妨碍药:氨基糖苷类抗生素、磺胺类、吗啡及各种肌肉松弛药;与患者讨论抗胆碱能药可能出现的副作用,准时服药,遵嘱服用激素,不可自行停药。（4)床边急救物品。对于眼睑下垂患者：（1)应详细介绍入院环境,包括病房地点、周围设施等让患者有种亲切放心的感觉,并指导患者每次所接触的人、物、地点和情景定位;清除活动范围内障碍物,防止碰伤;协助使用开水壶,防止烫伤。（2)用语言暗示患者,他的视觉障碍是暂时的,使患者树立信心。鼓励患者能够最大发挥健侧眼睛的作用。对于面肌、咀嚼及吞咽无力患者：（1)告知患者有误吸的危险,床边备吸引器、辅助呼吸器等抢救器械。（2)指导患者进餐前休息20～30min,可使肌力恢复增加咀嚼能力;调整患者进餐时间在药物作用的高峰期进食;进餐要尽量采用坐位,抬头稍向前倾,卧床患者应将床头抬高。进餐时注意力要集中,指导患者每次入口食物要少,分次进行吞咽。用餐后让患者保持30～60min。不能有效吞咽者,准备经鼻胃管喂食。对于肌肉无力、萎缩、活动障碍、生活自理能力缺陷者：（1)评估日常生活活动能力,如进食、穿衣、入厕、沐浴、下床等。（2)指导患者卧床充分休息,以节力为原则,加强巡视,给予需要的帮助,如将传唤器备好方便呼叫;将常用物品放在易取的地方,以减少患者寻找东西时的体力消耗。（3)对卧床患者做好生活护理,如协助进食、穿衣、入厕、洗漱、翻身擦背等。（4)恢复期活动时应注意劳逸结合、注意安全、地面清洁干燥无水渍,防止患者跌倒。肌无力危象的急救干预：（1)每日评估患者的呼吸形态、呼吸频率及呼吸困难程度,加强巡视,严密观察监测生命征及血氧饱和度,有变化及时报告医生。（2)备好抢救物品如气管插管、呼吸机、抢救药物等。（3)给予吸氧,保持呼吸道通畅。（4)危象发生时立即气管插管,呼吸机辅助呼吸。采用机械通气后,须严格执行气管插管(气管切开术)的护理常规;定时翻身、拍背吸痰,以保持管道通畅,防止肺部感染及肺不张。总之，预见性护理即是责任护士在患者入院时就进行全面评估,针对病种、病情的不同积极主动采取相应的护理措施评估→健康指导→心理护理→备好抢救物品→各种治疗、护理、抢救。这就要求有较广的专业理论面,丰富的工作经验,科学的分析能力,工作变被动为主动,更加责任化、系统化、规范化、及时地让患者获得最佳护理效果。而重症肌无力疾病有慢性迁延、反复发作、缓解与恶化交替的特点,预见性护理的介入,可有效地预防病情加重及意外发生；可及时发现病情变化,为抢救患者赢得时间。临床护理工作是一项高风险的工作,预见性护理的介入到重症肌无力护理各个环节中,是降低护理风险一项安全防范措施。MG多呈进展性,住院多数为中、重型患者,在入院时的健康指导、心理护理、用药指导,既加强了护患交流,又达到告知义务，保护了患者的合法权益。入院评估,备齐抢救物品,主动地连续动态的病情观察及护理措施实施,使责任护士对重症肌无力患者的病情、治疗护理心中有数,能有条不紊配合医生进行治疗及抢救,忙而不乱,工作无误。其中良好护患关系的建立,耐心的健康教育,人性化的护理也是化解护理风险的有效手段。重症肌无力疾病的临床特征为受累的骨骼肌极易疲劳经休息或使用抗胆碱酯酶等药物可使症状缓解。预见性护理组患者的日常生活能力明显高于常规护理组,说明预见性护理的干预可促进患者的日常生活能力恢复,提高患者自理能力,可有效降低并发症的发生率,使护理更完善,更规范。