抗胆碱酯酶(ChE)药物(ChE抑制剂):1933年Walker应用抗ChE药物治疗重症肌无力(MG),作用机制是化学结构类似乙酰胆碱(Ach),竞争性与ChE的活性中心结合,使Ach降解速度减慢,使神经肌肉接头处(NMJ)Ach量得以增多,从而使Ach击中Ach受体的机会增加。疗效肯定,但系对症治疗。新斯的明:溴化新斯的明片剂(每片15mg),5岁以内05mg/(kg·d),5岁以上025mg/(kg·d),每4h1次,逐渐加量,一旦出现副作用则停止加量。10～20min生效,持续3～4h,极量为01g/d。作用时间短,胃肠道副作用明显。甲基硫酸新斯的明针剂(05mg、10mg),每岁005～01mg或每次0025mg/kg,皮下、肌注、静滴。作用较迅速,但持续时间短(2～3h)。一般用于诊断和急救。吡啶斯的明:化学结构类似新斯的明,但毒性仅为其1/8～1/4,治疗量与中毒量距离大,作用时间35～45h。且对延髓支配肌、眼肌的疗效比新斯的明强。溴化吡啶斯的明片剂(每片60mg),5岁以内2mg/(kg·d),5岁以上1mg/(kg·d),逐渐加量,一旦出现反应则停止加量。分3～4次口服,极量036/d，10～30min出现疗效。溴化吡啶斯的明糖浆(12mg/ml):适用于吞咽困难者。溴化吡啶斯的明长效片(180mg)服后1/3立即释放,其余缓慢释放,作用时间比正规片剂长20～25倍,宜于睡前服用。针剂(5mg)皮下、肌内或静脉注射,作用迅速,持续2～3h。氯化吡啶斯的明片(每片50mg),作用同上,适用于溴剂过敏者。氯化阿伯农片剂(酶抑宁,美斯的明每片5mg、25mg),03mg/(kg·d)开始,渐增至15mg/(kg·d),分3～4次。20～30min出现疗效,作用时间4～5h。对肩胛带、骨盆带肌无力疗效较好。蓄积倾向较大。腾喜龙针剂(tensilon,10mg),腾喜龙系3-羟苯二甲乙胺的氯化物,其结构和作用类似新斯的明。02mg/kg,iv,先注射1/5量,如无反应再注射余量。20～30s发生作用,持续2～4min。仅用于诊断及确定危象的性质。应用抗ChE药的原则:①应从小剂量开始,逐渐调整至效果最好而副作用最小的适当剂量,药量过小或过大均可使肌无力加重。②剂量应根据个体对药物的敏感性及病情变化而调整剂量,如病情加重、缓解、复发及某些特殊情况(月经期、妊娠期或感染等)。③阿托品不应常规使用,一般只用于毒蕈碱样副作用明显时,否则易掩盖抗ChE药物过量的症状。④为防止胆碱能危象的发作,不应在病情有变化时盲目增大剂量;且应使患儿与家长了解药量过大的症状。免疫治疗:胸腺摘除术:1939年Blalock首次胸腺摘除手术成功。术后有效率(完全缓解及好转)44%～90%。特别对非胸腺瘤术后缓解好转率较高;但75%～80%胸腺瘤可恶变,仍应尽早切除。1967年Slaer等采用经颈径路行胸腺切除,术后病残率和死亡率显著降低,使手术指征和年龄限制均放宽。40岁以上胸腺瘤发生率46%,而40岁以下仅7%,但胸腺切除术后临床好转率相同,甚至40岁以上更好。1988年Evoli观察认为:由于病人常合并用药、疾病自然缓解及波动性、手术年龄、疾病类型和胸腺瘤病理等差异,故对术后疗效估价不一。有胸腺瘤的疗效差,尤其侵袭性胸腺瘤更差,术中死亡率亦高,存活者长期缓解率为64%,与非胸腺瘤组74%相接近。但前者多数需肾上腺皮质激素治疗。非胸腺瘤手术疗效好,缓解率大大高于自然缓解率,而胸腺增生、正常或退化之间的缓解率无差别。对15～55岁全身型MG,胸腺摘除术是常规治疗方法,术后继续用泼尼松1年。有胸腺瘤者可静滴地塞米松或环磷酰胺后进行手术切除,但疗效比胸腺增生和正常者差,术后需进行放射治疗和长期免疫抑制剂治疗。无胸腺瘤的眼型MG,即使肢体肌电图(EMG)阳性,也非胸腺切除术适应证。激素疗法:20世纪30年代中期至50年代初,Simon、Moehling、Torda等初步肯定激素疗效,但由于治疗初期可出现一过性肌无力加重,疗效不持久,阻碍了其应用。1966年Von Reis等认为,如能配合充分有效的呼吸护理,对严重延髓麻痹患者也可使用激素,这样能度过治疗早期的症状加重,继而达到显著的肌力改善。近年配合有效的呼吸器辅助呼吸,使其有效率达90%以上。治疗机制:能纠正胸腺免疫功能的异常,抑制胸腺生发中心的形成,改善胸腺的细胞免疫功能,促进NMJ的Ach释放。适应证:①病程在1年以内各型MG；②单纯用抗ChE药物不能控制MG；③单纯眼肌型MG；④已行胸腺摘除术,但疗效不佳或恶化的MG；⑤MG胸腺摘除术术前准备。泼尼松长期维持疗法泼尼松片剂(每片5mg)1～2mg/(kg·d)小剂量开始逐渐增加,症状明显缓解后,持续服用8～12周后逐渐减量,至每日或隔日早晨8时前顿服,总疗程2年。80%～90%可获满意疗效。笔者统计完全缓解率达865%。用药时间愈短停药后复发率愈高。治疗初期,少数患儿可能出现一过性肌无力加重,故开始治疗宜住院1～2周更为安全。应定期随访,观察疗效,调整剂量,注意副作用,如高血压、低血钾和骨质疏松、股骨头坏死等并发症。禁忌证为活动性溃疡病、结核病、全身感染、糖尿病、高血压、精神病和免疫缺陷病等。大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法:甲基氢化泼尼松龙针剂(40mg/支、500mg/支),按20mg/(kg·d)静滴3d;再以泼尼松维持治疗。其优点是起效时间和达最佳疗效时间比泼尼松长期维持疗法短。适用于肌无力危象,胸腺摘除术前准备。应有气管切开和辅助呼吸的准备。如病情严重,应服用大剂量抗ChE药物,在开始大剂量激素治疗时适当减少抗ChE药剂量,以减少一过性肌无力加重现象。其他免疫抑制疗法:环磷酰胺片剂(每片005g、01g),治疗15例抗ChE无效的患儿,予2mg/(kg·d)分2次服用。出现疗效时间最短为12d,最长为5个月,多半于2个月内见效,有效率为73%,未见恶化。EMG证明治疗有效。应注意白细胞减少、出血性膀胱炎、口腔炎、恶心、呕吐、皮疹和脱发等副作用,疗程不超过12周,以免损伤性腺。嘌呤拮抗剂:6-巯基嘌呤片剂(每片25mg、50mg):15mg/(kg·d),分1～3次。硫唑嘌呤片剂(每片005～01g)；15～3mg/(kg·d),分2次。环孢霉素A溶液(011ml)5mg/(kg·d),8～16周后增至10mg/(kg·d),分2次服。4周见效,8～12周明显改善。血浆置换法:1975年开始用于MG,以去除Ach受体抗体,见效快,显效率几乎是100%,但疗效持续短,价格昂贵,仅用于重症。副作用有低血压、出血和电解质紊乱。近年利用“免疫吸附栓”去除血浆中大分子蛋白包括Ig,疗效明显,副作用少。胸腺放射治疗:用于药物疗效不佳者。放射线除直接对异常的胸腺有作用外,对纵膈脏器、皮肤感受器及全身也有刺激作用。总剂量一般为2000～4000cGy,在1～4周完成,但疗效有时需6周至3个月后才显示。近年,以60钴照射胸腺,有效率为70%,病程在3年以内疗效更好。可在胸腺摘除术前1个月先作放疗,以增加术后缓解机会。大剂量静脉注射丙种球蛋白:04～06mg/(kg·d)静滴,4～6h内输完,连续5d为一疗程。急性或复发病例有效率75%～100%。因价格昂贵,主要用于MG危象,或其他治疗无效者。辅助性药物:氯化钾片剂或10%溶液,2～3g/d,分2～3次服用。有利于肌膜的极化作用。以同位素稀释技术在激素治疗前后测定电解质,发现疗程中肌无力加重者细胞内钾浓度降低超过治疗前水平的20%以上;而治疗反应良好者未见急剧降低。故认为疗程中肌无力加重是因细胞内钾浓度降低>20%所致,如在疗程中,限制钠盐、补充钾盐,可减少症状恶化的危险性。螺旋内酯胶囊(每枚20mg)，对远端肾小管有拮抗醛固酮作用,排钠利尿,但减少钾的排出。剂:2mg/(kg·d),分2～4次。麻黄碱片剂(每片25mg)，作用机制不详。每次05～10mg/kg,每天3次。禁忌药物：肌肉松弛剂如筒箭毒类为绝对禁忌。吗啡、乙醚、巴比妥类、安定剂(氯丙嗪)对神经—肌肉传递有阻滞作用的药物及其他麻醉止痛剂应慎用。抗心律不齐药如奎宁、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、心得安、利多卡因等应禁用。大剂量苯妥英钠应禁用。氨基糖苷类、四环素类、粘菌素、多粘菌素、紫霉素、巴龙霉素和洁霉素等抗生素禁用。
247什么是难治性重症肌无力？