随着毛泽东日渐跨入中国“上层”人物的行列，他日益感觉到不再仅仅是接受一些什么新的思潮，而已经开始在实践中应用、摸索和创立具有中国特色的某种新思想，由于与国民党右派发生的激烈论争和与党内总司令陈独秀的意见相左，他开始将自己的兴趣点转移到农民问题上。他在广州、武汉的农民运动讲习所里交了一批批从事农运的教员和学员朋友。他从称病回故乡韶山搞农运到组织湘赣边秋收起义，在当时确实是掀起了一场空前的农村大革命，数以千万计的农民被组织和发动起来，成为中国革命的主力军。毛泽东曾经不无自豪地说：“孙中山先生致力国民革命凡四十年，所要做而没有做到的事，农民在几个月内做到了。这是四十年乃至几千年未曾成就过的奇勋。”他这是在为自己继找到了中国革命的领导者工人阶级之后，又找到了真正能改变中国命运的主力军而庆幸。
1925年春节期间，毛泽东和杨开慧回到了故乡韶山冲，秘密开展农民运动。他利用春节串门的机会了解乡亲们的生活情况，讲解贫富不均的原因，很快将毛新枚、李耿候、庞叔侃以及曾在安源煤矿参加过罢工斗争的毛福轩等人团结在自己的周围。他利用省长赵恒惕用以装潢门面的所谓提倡平民教育的合法形式，指示毛福轩等人通过秘密农协的活动，借用公校和族校所在的祠堂，创办了农民夜校。杨开慧协助他主持夜校工作。
一个六月的晚上，毛泽东在自己卧室的小阁楼上，主持了毛新枚、李耿候等人的入党仪式，宣布成立了韶山党支部，由毛福轩任党支部书记。这个在当时的中国农村还为数不多的党支部，领导广大农民同土豪劣绅进行了一系列的斗争，培养了一批农民运动的骨干和党的早期干部。
8月间，毛泽东因受湘潭县团防局的追捕，离开韶山，前往广州继续从事农民运动。而他半年多来培养的农运干部则利用各种身份在韶山继续着他开辟的农运事业。他们中的绝大多数人如毛福轩、毛新枚、李耿候、庞叔侃等，后来相继在第一、第二次国内革命战争时期捐躯，实现了他们当初入党时的誓言。对于他们中的幸存者，毛泽东在建国后极为尊重，多方了解、打听他们的生活，工作情况，给他们寄钱，帮他们治病，请他们专程上北京。而这样的待遇，连他自己的许多亲属都是难以享受到的。
1927年9月，毛泽东正是依靠他的这一批农民朋友，发动了秋收起义，建立了井冈山革命根据地，如何把习惯了松散的生产和生活方式的农民改造成富有组织性、纪律性的革命军人，是毛泽东这一时期交友的主要特征。他不仅整顿了井冈山区袁文才和王佐的农民队伍，而且在吉安暴动、宁都暴动中争取了几支旧军队的起义。而更为重要的是，他通过《古田会议决议》、通过“三大纪律，八项注意”，在朱德等一大批战友的帮助下，建造了一支新型的人民军队。这个只当过新军下士的人，开始了指挥千军万马的大队伍，并且接连取得了反“三省会剿”，“五省会剿”以及四次反“围剿”的胜利。