1921年7月，毛泽东赴上海参加中共“一大”，结识了董必武、陈谭秋、王尽美、邓恩铭、李达、李汉俊等一批新朋友，使自己的交友圈子又有了新的拓展，层次也更高了。回湘后，他担任了中共湘区委员会书记，成为当时为数不多的地方党组织（七、八个）的负责人之一。这期间，他还兼任了中国劳动组合书记部长沙分部主任，为发动工人运动，他三到安源，发动和领导了当时闻名于世的安源路矿工人大罢工。
毛泽东与陈独秀的早期交往
在这一时期，毛泽东与陈独秀的交往甚多，受陈独秀的影响也最大。
1920年8月，陈独秀和李汉俊、李达等在上海成立了中国共产党的早期组织“上海共产主义小组”后，就曾给长沙的毛泽东写信，约他在湖南建党，同时寄来一批进步书刊。毛泽东接到信后，马上秘密建立了湖南共产主义小组，还多次向远在巴黎的蔡和森等人介绍陈独秀在上海的建党情况。陈独秀对毛泽东的工作很信赖，并极力推崇他，在党的三大报告中，陈独秀高度赞扬了毛泽东领导的湖南的工作，认为比上海、北京、武汉、广州等地的工作做得还要出色。
由于湖南工作完成得好，加上陈独秀的引荐，毛泽东于1923年5月奉命调到上海，参加了党中央的领导工作。这样，他与陈独秀接触的机会就越来越多了。特别是在党的三大上，他们俩同时当选为中央执行委员会委员，成为我们党的主要领导者，一起承担了党中央领导工作的重任。
毛泽东与陈独秀之间出现分歧，始于1925年底。1926年春，毛泽东因病离沪回湘开展农民运动，认识到了农民在中国革命中的伟大作用。无产阶级的领导权问题上，以及在对待中国革命的前途、对国民党的估计、武装斗争等问题上，毛泽东和陈独秀之间也发生了原则性的分歧。为此，在党的五大上，陈独秀压制了毛泽东的正确意见。从此，两人开始分道扬镳。
尽管毛泽东与陈独秀在大革命后期发生了分歧，但此后陈独秀很少公开发表反对毛泽东的言论，而且还赞扬过毛泽东的领导。大革命失败后，毛泽东领导了秋收起义，接着创建了井冈山革命根据地。陈独秀对此深表赞扬。1937年8月，陈独秀从南京监狱获释后，对毛泽东的抗日民族统一战线政策深表拥护，并表示愿意在我党领导下开展工作。
毛泽东也一直未曾忘记过陈独秀对他的思想影响以及对中国革命的贡献。在延安窑洞中，他曾坚持对斯诺说陈独秀是对他一生影响最大的两个人之一。陈独秀出狱后，毛泽东还曾邀他到延安工作，后因康生从中作梗，诬蔑陈独秀是日本特务，要求他交代自己的托派罪行，此事才不了了之。1941年，陈独秀于贫病交加之中，客死四川江津。
1945年，毛泽东主持起草六届七中全会通过的《关于党的若干历史问题的决议》，肯定了陈独秀对中国共产党和中国革命的贡献，肯定了陈独秀领导的中国共产党在大革命前期和中期是正确的。毛泽东在《七大工作方针》的报告中，称赞陈独秀“是‘五四’运动的总司令”，认为陈独秀“创造了党，有功劳”，在某些方面好像俄国的普列汉诺夫。
毛泽东与李达
在中共的早期创始人中，李达是又一个与毛泽东有着密切交往的人。两人同籍湖南，又都有哲学上的造诣，因此自从共同参加了党的“一大”之后，两人就建立了经常的联系。1922年11月，毛泽东在湖南创办自修大学，遇到许多困难，便写信给李达，请他来长沙任湖南自修大学学长，共度难关。一个月后，李达即携夫人和一个刚出生不久的女孩子到长沙，如约赴聘。12月23日，湖南《大公报》曾发表《自修大学新聘学长到湘》，消息说：“该校自修生于昨晚开会欢迎，并讨论进行办法，拟于寒假内聘请学者举行学术讲演大会。”
1923年，李达因同当时身为党的总书记的陈独秀意见相左，贸然离开了党。1926年，在武昌北伐军政治部的一次会议上，李达与毛泽东见过一次面后，一别就是20多年。
延安时期，毛泽东读到了李达的《社会学大纲》，非常欣赏，认为是一本好书，是中国人自己写的第一本马克思主义哲学教科书，他读过多遍，并在书上作了很多批注。他把这本书推荐给许多人，并亲自给李达写信，热情称赞他是真正的人，要他把此书再寄一些到延安去。到了20世纪60年代，毛泽东在庐山见到养病的李达时，还让他拉几个助手，将此书重新修改出版。
1947年，毛泽东曾通过“地下交通”送给李达一封信，大意是吾兄系本公司发起人之一，现公司生意兴隆，望速前来参与经营。实际意思是请他去解放区参加重要工作。其时李达正在长沙湖南大学任教，当局把他当成危险人物，列进黑名单，监视极严，兼之身体不好，不能长途旅行，一直未能成行。直到1948年底，病情好转，李达才辗转北上。
李达到达北平东站时，毛泽东早已派专人去迎接，安排在北京饭店，第三天即约李达单独会晤，畅谈别后情感，直至深夜。交谈中，毛泽东向李达指出，你早年离开了党，在政治上摔了一跤，是个很大的损失。往者不可咎，来者犹可追。你在早期传播马列主义，还是起了积极作用的。大革命失败后到今天的20多年里，你在国民党统治区教书，还是一直坚持了马列主义的理论阵地，写过不少书，这是有益的事嘛。只要做了些好事，人民是不会轻易忘记的。毛泽东还表示同意李达重新入党，不要候补期，并愿意做他的历史证明人。其时李达已年近花甲，毛泽东的一席话，无疑是对他近30年经历最扼要而确切的总结，不禁十分感激。两人畅谈之中，不觉夜深，毛泽东便挽留李达在自己的床上休息，自己则一直工作至深夜。
1951年，毛泽东的《实践论》重新发表，李达赶着写了《〈实践论〉解说》一书。每写完一部分，他都要送给毛泽东审阅，毛泽东在百忙中亲笔为他修改，并把书稿中所有写到“毛主席”的地方改为“毛泽东同志”。1952年，毛泽东的《矛盾论》重新发表后，李达又写了《〈矛盾论〉解说》一书。
建国初，毛泽东曾建议李达留在北京工作。李达则一再要求回湖南从事高等教育。他在教育战线上战斗了几十个春秋，为湖南大学、武汉大学培养了大批优秀人才。在此期间，毛泽东在北京、武汉、庐山等地，曾多次要李达去见面，畅游长江时也曾要李达陪同前往。还有一次，毛泽东在武汉视察时，打电话要亲自到武大去看李达，李达只好赶紧坐着汽车去见毛泽东。
毛泽东与国民党“一大”元老
1924年，毛泽东参加了国民党“一大”；1925年担任了国民党中央宣传部代理部长，开始和汪精卫、胡汉民这样一些著名人物一起纵论天下之事了。这年他主办《政治周报》，竟然激烈地抨击起“西山会议派”的林森、居正、覃振等国民党元老来。而这批人早年追随孙中山进行推翻满清斗争时，他还不过是湖南新军中的一个下士。1926年1月，在国民党“二大”上，毛泽东当选为候补中央执行委员，不久又任中共中央农民运动委员会书记。这时，他的交际圈内都是国共两党的上层人物，如汪精卫、蒋介石、邓演达、谭延闿、恽代英、林伯渠……而所有的这些人，在当时无不是主宰着中国历史命运的人物。和他们的交往或斗争，无疑极大地丰富了毛泽东的政治斗争经验。
和湘军头目打交道
毛泽东早在领导湖南自治运动的时候，就曾与取代军阀张敬尧的湘军头目谭延闿相识。当时谭正竭力用“湘人治湘”的口号来取代毛泽东等提出的“湘人自治”的概念，遭到了毛泽东的驳斥。但由于谭仍然打着“自治”的招牌，因此在当年长沙城万余人的自治运动请愿大会和游行示威中，勉强接见了请愿代表，并亲自接受了毛泽东等人起草的“请愿书”。
中共三大以后，由于中央机关暂留广州，因此工作之余，毛泽东常去谭延闿的住处。其时谭延闿任孙中山大元帅府建设部长，并被孙中山任命为湘军总司令兼湖南省长，正为讨伐赵恒惕作准备。毛泽东与他交往的目的，一方面是通过他加强对国民党的了解和联系，另一方面则是为中共湘区执行委员会采取联谭倒赵的决策创造条件。
9月份毛泽东随中共中央机关迁往上海，不久又从上海回到湖南。其时谭赵战争正酣。谭延闿于同年7月由孙中山任命为湖南省长兼湘军总司令。赵恒惕则是所谓“民选省长”兼湘军总司令，依附直系军阀吴佩孚。是年8月发生谭、赵争夺湖南统治权的战争。先是谭胜赵逃，后赵因得吴佩孚的援助，于9月底又重返长沙。在谭赵战争期间，毛泽东和中共湘区执行委员会采取了支持谭延闿、反对赵恒惕的策略。不久，谭的“讨贼军”进一步失利。加之孙中山急调其部归粤，以击破陈炯明部队对广州的包围，乃于11月中旬退回广东。毛泽东与谭延闿的此次交往，虽然未能达到赶走赵恒惕反动军队的目的，但对于提高他的斗争艺术、丰富政治斗争经验无疑起到了极其重要的作用。
政治“宿敌”戴季陶
1925年10月初，毛泽东从湖南到达广州，住在国民党中央党部内，不久，即代行国民党中央宣传部长的职务。在中国国民党广东全省第一次代表大会闭幕式上，毛泽东公开发表演讲，突出批判了“中间派的问题”。其矛盾所指，即是“中间派”的代表人物戴季陶。戴季陶在1925年六、七月间，先后发表了《孙文主义之哲学基础》和《国民革命与中国国民党》，旨在反对共产党人加入国民党，分裂国共合作的统一战线。“举起你的左手打倒帝国主义，举起你的右手打倒共产党”，这就是戴季陶主义最形象的注脚。
毛泽东一开始就与戴季陶进行了针锋相对的斗争，指出戴季陶“现在既无诚心要做反革命，也无诚心要站在帝国主义一边，他将来定要变成反革命，一定要跑入帝国主义那边去的”。
1925年12月，为了进一步反击林森、吴稚晖、戴季陶等“西山会议派”的进攻，毛泽东创办了《政治周报》，与后来一直作为蒋介石的“谋士”和军师的戴季陶展开了全面论战。然而就是对于这样一个理论上的“宿敌”，在1945年的重庆谈判期间，毛泽东与他还有过一段有趣的交往。
1945年9月3日下午，前来重庆进行和平谈判的毛泽东，原定去“桃园”拜访国民党无老于右任，听说戴季陶也同住“桃园”之中，突然踅了进去。戴季陶万万没有想到毛泽东竟会去看他，一时间局促不安，诺诺连声，颇有无地自容的感觉，因此两人不及深谈。毛泽东从戴府出来去见于右任时，恰逢蒋介石也去看戴季陶，二人狭路相逢。蒋问毛去哪里，毛说去看了戴季陶。蒋介石听后先是一怔，随即便佯笑说：“好，见见好，见见好。”
临时决定看望戴季陶，这是毛泽东政治生涯、也是毛泽东人际交往中的一段小插曲，其艺术的成功却是不可忽视的。据张治中后来回忆：戴季陶反共坚决，思想保守，但他对毛泽东来到重庆，并亲自对他拜访，“表示敬重”，因而对毛泽东的重庆之行也“寄予热切的期望”。不久，戴季陶即请张治中代约时间宴请毛泽东，他在邀请信中说：“前日毛先生惠访，未得畅聆教言，深以为歉！一别二十年，一切国民所感受之苦难之解决，均系于毛先生此次欣然惠临重庆，不可不一聚也。”9月13日晚，毛泽东果然同周恩来、王若飞一起应邀出席了戴季陶的宴会，令戴季陶感慨不已。