《永乐大典》自编成后，就被收藏在南京的文渊阁。至今，600多年过去了，在全世界范围内，所有的《永乐大典》也不过只有800余卷，400册左右。这个数字还不到原书的4%，那其余的96%是怎么遗失的呢？
由于《永乐大典》藏于深宫禁地，明朝历代史书上很少见到关于它的记载，《永乐大典》的下落也就成了一个谜案。但是，在零星的史籍介绍中，大概可以梳理出这样一个过程。永乐十九年，北京紫禁城落成，永乐帝迁都至此。这时，《永乐大典》的原稿仍藏于南京文渊阁，并在明代中期毁于一场宫中火灾。而正本则被永乐帝带到北京，藏在宫中的文昭阁。弘治帝时，《永乐大典》曾被查阅。嘉靖三十六年时，宫中大火，紫禁城三大殿被焚毁，《永乐大典》也险遭厄运。据史书记载，《永乐大典》是嘉靖帝“殊宝爱之”的珍品。登基以来，他一直将其作为必备的参考经典，并时常在朝廷上引用。在这次大火中，嘉靖急命左右登文楼，抢运《大典》，一夜中下谕三四次，足见《大典》在他心中的分量。当时，嘉靖帝即有意“重录一部，贮之他所，以备不虞”。嘉靖十一年秋，副本抄写工作开始，持续六年，隆庆元年才完成。这样，《永乐大典》就有了正、副两部。但明朝灭亡以后，《大典》正本却神秘消失了。
清朝康熙年间，为编著《四库全书》，朝廷下大力寻找《永乐大典》，终于发现了踪迹，但此时已经遗失了1000多册。道光之后，《永乐大典》被视为无用之物，一些官员便趁机偷窃，被清朝官员盗走的书又被其后人出售，卖给洋人或者古董商。就这样，《永乐大典》大量流到民间。
光绪二十六年时，八国联军入侵北京，在北京城烧杀抢掠、无恶不作，翰林院也沦为战场，兵火肆虐。这场灾难过后，《永乐大典》丧失殆尽，仅存的数百册也散落世界各地，国内只余60多册。
近代战争中，为躲避战火，这60多册《永乐大典》被多次转移。曾由美国国会图书馆代为保管的一部分于1965年转运中国台湾，现存于中国台北故宫博物院。没有运到美国的部分《永乐大典》则在抗战胜利后运回北京。
新中国成立后，一些藏有《大典》残本的个人纷纷捐献，加上苏联国立图书馆归还的52册和德意志民主共和国归还的3册，目前中国国家图书馆馆藏《永乐大典》已达221册，是世界各收藏地中数量最多的。
直至今天，正本的《永乐大典》依然没有下落，但人们还是怀着最好的希望，期望《永乐大典》正本没有焚于火中，而是深藏在某个秘密的地方，等待着后人前去发现。