刘备死后，诸葛亮丞相继承先主遗志，数次统兵北伐魏国，魏国大将军司马懿与名将张郃相拒，六出祁山，时胜时败。建安十二年（234年）秋八月，诸葛亮与司马懿战于渭南，病逝五丈原，葬于陕西勉县的定军山，时年五十四岁。司马懿探知其死，率兵来攻，大将军姜维命丞相长史杨仪整军而出，反旗鸣鼓，若将迎击。司马懿恐中计，立即退兵，不敢逼近。当时民谚说：“死诸葛吓走生仲达（司马懿字）。”诸葛亮生前曾密奏后主刘禅说：“臣若不幸，后事宜以付蒋琬。”他死后，后主晋升蒋琬为大将军，领益州牧，总管国事。蒋琬非常敬重谯周的才华，便任他为典学从事，总管全州的教育，成为朝廷大员。后主延熙元年（238年）春正月，册立刘璿为太子，任命谯周为家令，教习太子的诗书。这年十一月，后主命蒋琬出屯汉中，次年（239年）晋升大司马。蒋琬，字公琰，零陵湘乡人，初为州书佐，后随先主刘备入蜀，任为广都长。一次先主视察广都，见蒋琬不理政事，常贪酒沉睡。先主大怒，准备严加处治。军师诸葛亮为他求情说：“蒋琬是个社稷之臣，哪是管理区区百里的人才啊。他做政事以安民为本，不以修饰为先，愿主公谅察重用。”先主为汉中王时，升蒋琬为尚书郎，如今后主升他为大司马，封安阳亭侯。延熙九年（246年），蒋琬病逝，后主任大将军费祎执政，录尚书事。
延熙年间，谯周在成都创办“蜀汉太学”，这期间他编著了《蜀本纪》、《异物志》、《益州志》、《三巴志》、《古史考》、《五经论》和《论语注》等书，作为教材，传播史事，给蜀国培育了大量英才，被誉为“蜀中孔子”。当时的“谯门四贤”（陈寿、文立、李密、罗宪），深受朝野的敬佩，后被载入《华阳国志》书中，流芳百世。其一，陈寿，字承祚，巴西安汉（今南充市）人，少受学于谯周，精研《尚书》与《春秋三传》，熟阅《史记》与《汉书》，聪慧敏识，属文富艳。陈寿初应州命，任卫将军姜维主簿，后升东观秘书郎、散骑黄门侍郎。蜀亡，入晋为本郡（巴西郡阆中）中正，考察荐举入仕官员，著有《益部耆旧传》，散骑常侍文立表呈其传，晋武帝称善，再为著作郎。吴平后，陈寿鸠合三国史，著《三国志》六十九篇，又著《古国志》五十篇，品藻典雅，人皆敬佩，誉为班固和司马迁。元康七年（297年）晋升为太子（司马遹）中庶子，再兼散骑常侍，是年冬病逝洛阳。其二，文立，字广休，巴郡临江（今四川忠县）人，少游蜀太学，精研《毛诗》与《三礼》，兼通群书。初为益刺史费祎从事，后升尚书；蜀并入魏时，任梁州别驾从事；入晋，任以济阴太守。晋武帝立太子遹，任以中庶子、散骑常侍，人皆服其贤雅，为时名卿。咸宁六年（280年）病逝，葬于蜀之桑梓。其三李宓（即李密），字令伯，犍为武阳（今四川彭山县）人。精研《春秋左传》，博览《五经》，机警辨捷，辞义响起。少仕蜀为尚书郎、大将军主簿、太子洗马。蜀亡返家，奉养祖母，讲学授生。晋武帝闻其贤，征他为太子洗马，因上《陈情表》固辞。及祖母卒，武帝任以尚书郎、河内温县令，敷德陈教，政化严明。因不曲意势位权贵，迁任汉中太守，年余自请辞官归里。太康八年（287年）卒于家，终年六十四岁。其四，罗宪，字令则，湖北襄阳人，游学于蜀，师事谯周，官至武陵太守。后来，长期统兵镇守白帝城，防御东吴入侵，卒于战事，为国捐躯。