章武元年（221年）夏四月，刘备即位于成都，国号蜀汉，史称昭烈帝。以诸葛亮为丞相，许靖为司徒，置百官，立宗庙，立吴氏为皇后，刘禅为皇太子，刘永为鲁王，刘理为梁王。刘备忿恨孙权袭杀二弟关羽于麦城，欲起倾国之兵东征孙权，以报仇雪恨。遂于这年七月，亲帅诸军伐吴，不意三弟张飞在阆中又被部将张达杀害，更是气忿与悲痛。虎威将军赵云劝谏说：“今曹丕篡汉，人神共怒。陛下可早图关中，屯兵渭河上流，以讨凶逆，则关中义士，必裹粮策马以迎王师。若舍魏以伐吴，兵势一交，岂能骤解，愿陛下明察。汉贼之仇，公也；兄弟之仇，私也，愿陛下以天下为重。”刘备说道：“朕不为弟报仇，虽有万里江山，何足为贵？”遂不听赵云之谏，下令起兵伐吴。次日，刘备起兵将行，学士秦宓（时为从事祭酒）拦马奏道：“陛下舍万乘之躯而徇小义，古人所不取也，愿陛下思之。”刘备说：“关羽与朕，犹一体也，大义尚在，岂可忘耶？”秦宓伏地不起，说道：“陛下不纳臣言，诚恐有失。”刘备大怒说：“朕欲兴兵，尔何出此不利之言！”命武士推出斩首。秦宓面不改色，对天长笑道：“臣死无恨，但可惜新创之业，又将颠覆耳！”众官皆为秦宓告免，诸葛亮亦下跪求情说：“吴贼逞奸诡之计，取荆州杀害关羽，此情哀痛，诚不可忘。但念迁汉鼎者，罪在曹操；移刘祚者，过非孙权。窃谓魏贼若除，则吴自宾服。愿陛下纳秦宓金石之言，以养士卒之力，别作良图，则社稷幸甚，天下幸甚。”刘备余气未消，说道：“朕意已决，不得再谏！速将秦宓下狱，待朕报仇回时发落。”此次伐吴，历时两年，东吴大将陆逊火烧蜀营，十余万蜀兵全军覆没，使蜀国大伤元气。
刘备伐吴惨败，死于奉节之白帝城，太子刘禅继位，改元建兴，史称蜀后主。诸葛亮丞相受先主刘备托孤的重任，忠心辅政，被后主封为武乡侯，领益州牧，政事无论巨细，皆取决于武侯。诸葛亮很尊敬秦宓，初任他为别驾，不久升为中郎将，后来当了大司农。诸葛亮也很敬重谯周的才华，任他为劝学从事。建兴三年（225年）春，蛮王孟获率蛮兵十万人侵犯蜀境，诸葛亮率众南征。火烧藤甲兵，七纵七擒，孟获心悦诚服，誓不再反，其秋悉平，凯旋还朝。建兴五年（227年）秋，诸葛亮将率诸军进驻汉中，北伐魏国，便写了一篇《出师表》奏呈后主。其表追述了先帝（刘备）创业之艰难，勉励后主应当谨承先业，亲贤臣，远小人，励精图治，光复汉室，还于旧都（长安）。后主览表，犹豫不决。谯周出班奏道：“丞相辅助先主建立蜀国，东与孙吴结盟，北抗曹魏，三分天下，以光复汉室为己任，蜀中人士无不敬仰。今又辅政后主，国泰民安，齐颂升平。又幸连年大熟，国富民丰，米满仓廒，财盈府库，老幼鼓腹讴歌，歌功颂德。臣夜观天象，北方旺气正盛，东曜倍明，不宜征伐，伐之不利。丞相深明天文，何故强为？”诸葛亮说：“臣受先帝托孤之重，久欲伐魏讨贼，恢复中原。今南方已平，内顾无忧，此时不伐，更待何日？天道变易不常，岂可拘执。吾今且驻军马于汉中，观其动静而后行。”谯周再三苦谏，诸葛亮决意伐魏，乃率大军三十余万出屯汉中。次年（228年）春，蜀兵伐魏，关中响震，不意失去街亭，败退汉中，诸葛亮自请贬官三等，行丞相事，厉兵讲武，以为后图。