亚美利哥一行在这里与土著居民打了多次交道，也经过几番较量，人生地不熟的西班牙人几次几乎成了这群强悍居民的箭下鬼。这里的土著骁勇好斗，虽没有铁制武器，但却有用一种奇异的植物制出的精良的弓箭，个别地区还使用经过火烧而制成的尖锐无比颇具杀伤力的标枪和木棍等武器。这里的男人女人一样身手矫健，箭无虚发，勇敢善战。每逢对阵，总是一拥齐上，一起上阵，一番混战。
有一次，探险者们发现了一个像威尼斯那样的水上村庄，大约有44间大茅屋，地基是埋在水下的大木桩。每家都有吊桥相连，村前设有一座大吊桥。一遇危险，吊桥可同时拉起，免得使全村各户同遭不测。当探险者们来到村边时，村民们立即拉起了所有的吊桥。正当探险者们为此感到奇怪时，只听从村边海上传来一片喧嚷声，人们看到有22条独木舟向他们划来。探险者们立即用各种手势向他们表示友好，并要他们靠过来，他们没有靠近，只是用手势告诉探险者们不要走开，然后把船迅速划走。过了一会，独木舟又驶回来，船上还带着16个女孩子，他们来到探险者的大船中间，像朋友那样与探险者互相交谈。在他们交谈的同时，又有许多人从海上向这里游来。突然，一座大房子门口出现一些老年妇女的大声呼喊，并从头上摘下一种什么东西扔掉（这大概是战斗信号）。刹时间，船上的女人跳进海里，独木舟迅速离去，弓箭一齐向探险者们射来，游在海里的人举着长矛不停地喊杀。探险者们举枪猛烈向他们射击。村民们丢下十几具尸体，仓皇逃走。当探险者们押着几个俘虏走进村子时，里面已空无一人，也无值钱之物。为了给这里的人留下一个好印象，他们没有放火烧毁这个水上村庄。
离开了这个水上村镇，船队向西北挺进，沿着蜿蜒曲折的海岸，他们边航行边领略这一带的自然风光。在约4000公里的航途中，他们经常登上海岸，用一些小玩物换来了黄金。可令他们失望的是，在整个航行中，换来的黄金寥寥无几，宝石、香料更是不用提了，更糟糕的是，航船出了毛病，亟需修补。
1498年7月，他们终于航行到一个“世界上最好的港湾”。为了及时修理船只，他们在此逗留了一个月的时间，这里的居民语言、习惯与前者完全不同。在海滩，约有三四千人瞪着好奇的双眼看着远远驶入的庞然大物。而当船靠近岸边时，人们立即向森林逃去，一会儿便无影无踪了。亚美利哥他们在森林深处发现了他们的茅屋，但空无一人。好不容易在一座茅屋里看见两人正悠闲地烧烤着一种食物，样子有点像蛇，还用鱼和面烤成面饼，样子像面包，香气扑鼻，令亚美利哥们垂涎三尺，食欲大增。好在这里的土著们对这些白皮肤的人很友好，按照他们的生活方式无偿地供给船员们食品和饮水，使饥肠辘辘的西班牙人饱餐一顿，享受了一下伊甸园的美馔。为了取得村民的信任，船员们吸取了以往的教训，不仅没有顺手牵羊屋里的任何东西，还予以小利，留下不少玻璃珠、铃铛等小玩意以示友好。果不出所料，此招收到奇效。当地的土著像迎接故友一样热情款待，并以一种难以描述的古怪而粗野的仪式欢迎他们，又是唱又是跳又是叫又是闹，令亚美利哥他们丈二和尚摸不着头脑，猜不透弄不清。像是高兴又像是哀嚎，那种异样的气氛令他们手足无措，无所适从，他们只是耐心地看着这群土著唱够跳够玩够。为了表示友谊，当天晚上，土著还把村里的妇女献了出来。因为对他们来说，对友谊的最高表示就是将他的妻女献给客人。父母最骄傲的是客人愿意和他女儿哪怕是处女共度一宿。若客人欣然接纳，他们将喜出望外，感觉无尚荣光，因为这是最深厚友谊的表示。
以后的一些日子，亚美利哥一行与当地居民建立起了“友谊”，他们宣称自己是从天上降临人间周游世界的。天真无知的村民们信以为真，对他们肃然起敬，并称他们是“卡拉维”，即非常有学问的男人。
不久，大船修复后探险者们又踏上远征的航程。1498年10月14日，亚美利哥一行终于归来，回到了西班牙加的斯港，结束了第一次航行，受到了热烈的欢迎。
亚美利哥的第2次航行是1499年5月16日开始的。他和船员们乘上440吨位、3桅帆的3艘大船，自加的斯港出发直奔绿角岛。穿过大加那利岛以后，来到人们称之为火岛。他们来到一块陆地，属热带地区，据认为是巴西海岸。这里到处是沼泽地和大的河流。他们考察了多处地方，企图沿河流登上大陆，但发现河流宽阔，水量大，流速急，小船根本无法驶入。据后来人们认为这是亚马逊河。
探险者们在一处海湾里曾经看到一只雕刻得非常好的独木舟，长25米，宽2臂，能载很多人。不过船上的人并不友好，探险者们表示愿意和他们交朋友，他们不予理睬，拚命将船划走。探险者们的大小船只一齐追赶，包围了独木舟。这时岸边上的许多名村民见此情景立即跳入海中，前来营救独木舟。探险者们和他们在海上周旋了差不多一整天，最后他们弃舟而逃。独木舟上除了两名俘虏，还有4个异族少年，他们是被弄来供吃人肉的，4名少年已被阉割得没有男性特征了，样子惨不忍睹。探险者们为了取得当地人的信任，放走了他们被抓的一名俘虏，还给了他们很多铜铃之类的东西。第2天倒是来了不少人，足有几百名，还带着不少妇女以示友好。但当探险者们把另一个被抓的人和独木舟归还给他们时，他们立即跳入水中挟舟逃之夭夭了。
在海湾的另一处，探险者们遇上了不少好客的人，他们和善，乐于交谈。他们向客人介绍他们怎样捕鱼，怎样生孩子。这里土地肥沃，满地长的都是粮食作物，还有很多好吃的水果。这里的人会酿酒，用橄榄树的果子酿成的酒，很像啤酒。这里还盛产珍珠，用一个铃鼓就可以换150颗珍珠和一点金子。
当探险者们继续往南行一段时间以后，他们在一个小岛上看到一些很丑的人。他们每人嘴里都塞满了草，不停地咀嚼着。只见男人脖子上挂着两个葫芦，一个装满了绿草，一个装满了像石膏粉似的白色粉末。他们用蘸有唾液的小棍子，蘸点白色粉末放在嘴里，接着又把绿草放在嘴里咀嚼，这样不停地重复这个单调的动作，十分滑稽好笑。后来才知道，这个岛上缺水，人们用这种办法解渴。不过女人和男人不同，每个女人只有一个水葫芦。这里的人要喝水，只能靠接晚上落在树叶子上的露水。这里有一种大树叶，晚上可用它接露水。人们外出捕鱼、捉龟也用这种树叶遮阳。他们吃东西很简单，主要是海鱼和海龟，这里的鱼和龟又肥又大。该地没有村庄和房屋，人们在大树下遮阳，过夜，但无法避雨，不过岛上很少下雨。
有一天，探险者们为了寻找食用水，沿着在海滩上留下的大得出奇的脚印，走进了一个谷地。那里有5间茅屋，在一间茅屋里发现了5名妇女，2名老年人和3名青年，她们和其他地方的人一样，也都是裸体，但他们的身材之高大使探险者们惊叹不已。妇人们待他们十分客气，给他们东西吃，并和他们亲切交谈。探险者们产生了邪念，很想把那三位女青年带回西班牙。正当他们研究带人的办法时，门外突然进来了30多个男人，他们比那些女人还要高大，长得既结实又匀称，身上带着弓箭和棍子。他们用敌视的目光盯着这些陌生人，探险者们只得放弃带人的念头，离开了茅屋。巨人们和他们保持着一段距离，一直跟在后面。当探险者们上船时，巨人们跳到海里向船上射箭，船上开了两炮，才把他们吓跑了。探险者称这个岛是巨人岛。
他们在这个炎热的地区几乎航行了一年，还到过几年前哥伦布发现的小安的列斯群岛中的一个小岛。在岛上他们呆了两个多月，还曾与哥伦布留在岛上的天主教徒因为互相忌妒发生过冲突。1500年7月22日，他们离开该岛，航行一个半月，于9月8日回到加的斯港。
亚美利哥的第3次航行，是遵照葡萄牙国王曼努埃尔的命令进行的。当时亚美利哥住在西班牙的塞维利亚，葡萄牙国王先派了一个信使送给他一封信，邀他去里斯本商谈出航去找珍珠、香料产地之事，国王拟委任他为船队大副。亚美利哥碍于西班牙国王对他的器重，不愿去葡萄牙，于是便推说有病，婉言谢绝了葡萄牙国王的邀请。但曼努埃尔国王并未就此罢休，又派亚美利哥的一个朋友去塞维利亚，要他无论如何也得把亚美利哥带到里斯本。亚美利哥只得从命去葡萄牙。
1501年5月中旬，在国王的亲自安排下，一个由三艘大船组成的探险队从里斯本港浩浩荡荡地出发了。
经过大加那利岛，朝佛得角方向驶去，然后沿非洲西部海岸向南航行再折向西南。亚美利哥以“天文地理学家和数算家”（天文学家）的身份参加了这次探险。天公不作美，时而飓风，时而暴雨，船队在恶劣的天气下寸步难行，在惊涛骇浪里颠簸，在骤雨急流中徘徊，在茫无边际的大海上，与险恶的风浪搏斗了整整61天。终于峰回路转，柳暗花明。1501年8月10日，水落石出，陆地在远远地向他们招手，希望的曙光就在前方。这一陆地就是南美的圣罗基岛。
他们上岸时正是黎明时分。亚美利哥一行一踏上这块土地，顿时被这里优美的自然风光、秀丽迷人的风景陶醉。和风软语轻柔拂面，心旷神怡，沁人心脾，全体船员为之神清气爽，精神抖擞，筋骨舒活，难道这就是世外桃源？数不尽的花草树木，芳香的瓜果以及五彩缤纷的禽鸟，激发起人们对人间天堂的幻想，亚美利哥由衷地感叹，“如果人间有天堂，天堂就在这里……幸甚至哉！”“对于非常之多的野兽，狮、豹、野猫，都不像是西班牙的品种还有那么多狼、红鹿、猴子、猫科动物、各种山猴以及无数巨蟒，我能说什么呢？”亚美利哥只能得出异端的结论说：“诺亚方舟是装不下那么多的品种的。”
然而，这里的居民却凶悍残忍，可怕可怖，亚美利哥以恐惧的心情称他们为“残暴的食人者”，还记述到：“他们没有国王，没有庙宇，没有偶像神，他们之间没有商业贸易，也不使用金钱。他们相互敌对，以最残酷的手段毫无秩序地进行搏斗。他们吃人肉。我碰到一个好吹牛的家伙，他好像把吃人看作最高荣誉，他一个人就曾吃了300多人……”
8月底，航船抵达南纬8度的圣·奥古斯丁角，海岸线由此向西南弯转。探险船队继续向西南航行，于11月1日在南纬13度发现了巴伊亚·德·托杜斯·乌斯·山度斯，今称圣徒海湾。1502年1月1日，在南回归线附近，一个优良的港湾（瓜纳巴扎湾）出现在他们面前，他们误以为这是一条河的河口，于是把它称做里约热内卢，即“一月河”。
2月15日，船队抵达了南纬32度处。在这个新的地方，小熊星座已完全看不见了；大熊星座也很低，几乎就到了地平线上，只得靠南极的星星来导航。在这一带，他们也没发现什么有价值的东西，决定尽快离开此地带。他们开了一个重要会议，经过一番讨论，一致同意亚美利哥提出的航行路线，并将指挥权交给了他。亚美利哥没有推却，命令全队船员备足6个月的水和食物，继续向东南航行，向新的未知地进发。夜变得越来越长，4月初的一个夜晚竟达15个小时，船队似乎抵达了南纬52度，在这里小熊与大熊星座都看不见了，天气极其恶劣，狂风巨浪袭击着船队。他们只得降下所有的桅帆，顺着风浪滑行。风暴肆虐了整整4天4夜，船员们几乎精疲力尽了。在遥远的前方，朦胧出现了某个陆地的一条模糊不清的海岸线，他们便沿着海岸航行了100公里。但是，由于浓重弥漫的雾气和狂暴猛烈的风雪的阻拦，迟迟未能靠岸登陆。气温无情地在一天天下降，队员们实在寒冻难耐了。冬季即将来临，于是，亚美利哥命令船队立即调头向北疾行，他们一鼓作气，齐心协力，同舟共济，以惊人的速度连续航行了33天，走了7000公里路程，以充沛的精力和坚强的意志，战胜重重难以想象的困难，终于到达了几内亚。船只由于长时间航行与跋涉已破烂不堪，其中一条因无修复的可能被付之一炬。凭藉两条剩下的也是伤痕累累的半破船，拖着沉重缓慢而蹒跚的脚步，疲惫不堪、苦不堪言的队员经过亚速尔群岛，向东北方向回航，再沿非洲西海岸返回葡萄牙。1502年9月7日，他们安全回到了里斯本。
凭着这次航行，亚美利哥宣称他到过的这片大陆是“新世界”，他在给美第奇的信中（1503年）谈到他从“新的地区”返回时的情况说：“应当把这些地区称作新世界……大多数古代著作家说，在赤道以南没有陆地，只有海洋，即使他们中的一些人承认那里存在着大陆，他们也不认为这是一个有人居住的大陆。然而我的最后一次旅行（指第三次）证明了他们的看法不仅是错误的，而且是全然违背事实的，因为我在南部区域发现了一块大陆，这块大陆上的人口和动物之稠密程度比我们的欧洲、亚洲和非洲有过之无不及，除此之外，那里的气候比我们所知任何一个地区都更为温和宜人。……”