垂体肿瘤转化基因：在NIH3T3细胞株中垂体肿瘤转化基因（pggt）的过度表达可导致该细胞株的转化，并在无胸腺小鼠体内诱导肿瘤的发生。另外，在人类垂体瘤的所有亚型中，都有pggt mRNA数目增加，其在最大的肿瘤中的表达量可有10倍的增加。PTTG蛋白存在于细胞质和细胞核内，包含一个SH3相配的区域，这提示其可能参与细胞间的信号转导，并有可能诱导碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的表达，调节细胞生长和血管再生。在大多数垂体肿瘤中对PTTG表达的研究显示，它是肿瘤生长的早期改变并可通过旁分泌的形式诱导bFGF。另外，还有相关的研究推测PTTG可以激活c myc 等其他原癌基因。
（3）垂体肿瘤与抑癌基因
抑癌基因功能缺失与垂体肿瘤有关。肿瘤抑制基因功能缺失有3个基本机制：（1）功能缺失来源于一个等位基因的缺失并伴有另一等位基因的突变，如家族性或单发的视网膜母细胞瘤中的视网膜母细胞瘤基因（rb1）；（2）一个基因的两个等位基因的纯合性缺失，可能导致肿瘤抑制基因的功能缺失，例如在头颈部肿瘤中的p16cdkn2a基因，70%的原发肿瘤通过这一机制丢失基因；（3）肿瘤抑制基因的缺失或表达减少，可能是通过其相关嘧啶嘌呤二核苷酸岛的甲基化实现的，如p16cdkn2a肿瘤抑制基因，由于甲基化而缺失的占原发性结肠癌的40%，并在它们相应的细胞系中增加到92%。在染色体10q26（15%），11q13（31%）和13q1214（25%）中的等位缺失，证实了这些区域是垂体瘤中肿瘤抑制基因的部位；另外，等位基因与肿瘤侵袭性的增加有关。在侵袭性肿瘤和癌中等位基因缺失的发生率分别达到33%和73%，而非侵袭性肿瘤中发生率只有9.5%。对9p的分析发现，这一区域是肿瘤发生的早期改变，其在侵袭性和非侵袭性非功能性肿瘤中杂合缺失的发生频率是31%，提示这是垂体瘤发生的早期表现。大多数肿瘤表现出非连续性缺失，但不包括p16cdkn2a基因本身的缺失。
肿瘤抑制基因Men1的等位基因缺失与内分泌肿瘤综合征的发生有关，在家族性和散发性垂体瘤患者中发现，Men1基因的突变导致功能缺失，Men1基因的失活突变在散发的垂体瘤中非常少见。
Rb1敲除小鼠中发现了来源于垂体中叶的垂体腺癌，从此开展了对Rb1位点的等位基因缺失的研究。
二、临床问题
1.垂体瘤的诊断和分类
（1）临床分类：根据肿瘤细胞有无合成和分泌有生物活性激素的功能，可将垂体肿瘤分为功能性垂体肿瘤和无功能肿瘤。一般而言，功能性垂体肿瘤细胞浆中有激素颗粒，但不能说胞浆中无激素颗粒的肿瘤细胞无激素分泌功能，因为胞浆中无激素颗粒的肿瘤患者临床上仍可表现为肢端肥大症或库欣综合征。有些垂体肿瘤虽无功能，但能合成垂体前叶糖蛋白激素的α 亚基。具有分泌生物活性激素功能的垂体瘤可按其分泌的激素不同而命名，如催乳激素瘤、生长激素瘤、促肾上腺皮质激素瘤、促甲状腺激素瘤、黄体生成激素卵泡刺激素瘤及混合瘤等，其中催乳激素瘤占50%—55%，生长激素瘤占20%—23%，促肾上腺皮质激素瘤占5%—8%，促甲状腺激素瘤与黄体生成激素卵泡刺激素瘤较少见。不具备激素分泌功能的垂体瘤称为无功能垂体腺瘤，占20%—25%。
（2）影像学分类：根据影像学方面的特征，可将垂体肿瘤分为微腺瘤和大腺瘤，前者直径小于10mm，后者大于10mm；根据垂体肿瘤有无侵犯性硬膜、鞍底骨质、海绵窦，可将垂体肿瘤分为侵袭性和非侵袭性。
（3）病理学分类：垂体前叶各种细胞对不同染料的亲和力不同，用常规组织染色，可将垂体前叶细胞分为嫌色细胞和嗜色细胞，前者不染色，临床上无功能亢进表现或有泌乳闭经综合征；后者根据嗜色性质再分为嗜酸性和嗜碱性细胞，嗜酸性细胞可被酸性染料如伊红染成红色的胞浆颗粒，患者临床表现为肢端肥大或巨人症；嗜碱性细胞则被碱性染料如苏木精将胞浆颗粒染成紫色，临床多表现为库欣病。
术后病理组织切片进行免疫细胞化学分析能确定肿瘤分泌激素的类型，但必须强调免疫染色阳性只反映某一激素有储存，不一定与该激素的合成或释放增多相关。目前垂体前叶主要存在5种具有分泌功能的细胞，产生相应的激素：生长激素（GH）、泌乳激素（PRL）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促甲状腺激素（TSH）、促性腺激素（GnH）。
2.垂体瘤手术方式的选择
垂体瘤的手术方式分为经蝶和经颅手术方式。现一般采用经蝶手术，然而如果肿瘤向鞍旁发展，或累及中颅窝则仍然需开颅手术。
3.侵袭性垂体瘤治疗方案
外科手术、常规放疗（包括适形放疗）、立体定向放射外科和药物治疗是本病的治疗方法，应根据病人的情况选用一种或几种综合治疗方法。
（1）术前处理：由于病人多有垂体功能低下或异常，因此术前应根据病人内分泌检查情况进行激素治疗，纠正营养和水电解质失调。
（2）外科手术：应根据肿瘤生长部位、方向和大小，以及手术者的经验选用下列一种或联合手术入路：（1）扩大前颅底硬膜外入路，适用于向前、下方生长的肿瘤；（2）扩大中颅底硬膜外入路，适用于向鞍旁海绵窦生长的肿瘤；（3）经纵裂入路，适用于向鞍上、三脑室生长的肿瘤；（4）扩大经蝶入路，适用于向蝶窦、斜坡方向的肿瘤。采用前颅底或中颅底硬膜外入路手术者，由于侵袭性垂体瘤可向鞍上生长，手术有时需切开硬膜，在硬膜下实施对肿瘤的切除，对少数质地较硬的垂体瘤，不可强求对肿瘤的全切除，以免引起严重的神经系统并发症与后遗症，由于肿瘤常侵犯蝶窦、筛窦，因此应注意颅底硬脑膜的修补和开放鼻窦的处理，避免脑脊液漏的发生，术中应用神经导航技术、内窥镜辅助显微外科技术有助于提高手术的准确性、安全性以及疗效。
（3）放射治疗：适用于术后肿瘤残留、复发或不耐受外科手术者，不主张对适合外科手术的侵袭性垂体瘤患者进行术前放疗，因为放射治疗对瘤体较大的侵袭性垂体瘤治疗效果较差，且有一定的并发症。
（4）立体定向放射外科治疗：适用于瘤体在3cm之内，且与视觉通路间隔超过3mm的术后残留或复发的肿瘤。
（5）药物治疗：（1）溴隐停：适用于泌乳性垂体瘤术后泌乳素水平仍高者，由于长期服用溴隐停会引起瘤内纤维化，使肿瘤质地变得坚硬，增加手术切除难度，因此，除非病人不适合手术，溴隐停不应作为侵袭性垂体瘤单独的治疗方法；（2）奥曲肽（Octreotide）：适用于生长激素腺瘤的辅助治疗，可使血生长激素水平下降，瘤体缩小。
由于侵袭性垂体瘤发现时瘤体多已巨大，并常侵犯多个颅内重要结构，因此外科手术切除率远低于非侵袭性垂体瘤。Laws等指出，即使侵袭性垂体瘤做到镜下全切，其复发率仍有20%，因此，巨大侵袭性垂体瘤的诊断和治疗水平还有待于提高。
4.垂体微腺瘤的处理原则
因本病为良性病变，生长缓慢甚至停顿，Molitch等引证文献认为，垂体微腺瘤明显增大的可能性只有5%，大多数为偶然发现，因此如无明显症状则不需手术治疗，但要定期复查，至少每年复查CT或MRI一次，如发现肿瘤增大可考虑手术治疗，少数病例有内分泌功能障碍和视野缺损则为手术指征。如病人头痛明显，临床考虑与垂体微腺瘤有关，经保守治疗无效，可作为手术的相对适应证，个别病人无任何症状，经偶然检出病变后心理负担重，在经蝶手术设备和技术均较成熟的医院可考虑手术探查，既能切除肿瘤，明确诊断，又可解除病人的顾虑。
5.放射治疗在垂体瘤治疗中的应用
放射治疗适于手术不彻底或可能复发的垂体瘤及原发腺癌或转移瘤病例。一般来说，放射治疗有一定效果，尤以实质性者较有囊变者敏感。它可以控制肿瘤发展，有时使肿瘤缩小，使视力视野有所改变，但是不能根本治愈。年老体弱不适于手术者，或手术切除不彻底者可以采用。在放射治疗过程中，有时瘤内坏死出血，患者视力急剧下降，甚至失明，遇此情况应立即中断放射治疗并采用手术挽救视力。
晚期较大垂体瘤视神经受压较重，其血液供给非常差，放射治疗有时可使仅有的一点视力丧失，但其能控制肿瘤的发展，对病人仍有一定好处。由于垂体瘤性质不一样，肿瘤受压的反应和内分泌功能影响不同，放疗的影响也不同。
6.药物治疗垂体瘤
在众多治疗垂体瘤的药物中，疗效得到明确肯定的是一类以溴隐停为代表的多巴胺受体激动药。药物治疗已成为催乳激素瘤的首选治疗，此外，用奥曲肽或溴隐停治疗生长激素瘤也取得一定的临床疗效。溴隐停是一种半人工合成的麦角生物碱的衍生物，为多巴胺受体激动药，能有效抑制催乳激素的分泌，并能部分抑制生长激素的释放。
目前已有多种新型多巴胺受体激动药问世，对多巴胺受体选择性较强的有培高利特、喹高利特和卡麦角林。临床观察发现不同患者对溴隐停治疗的反应程度不一，疗效与腺瘤细胞表面多巴胺受体数目和受体亲和力有关。多巴胺受体数目越多，溴隐停治疗的效果越好。5%—10%的患者对溴隐停不敏感，这不仅与肿瘤细胞表面多巴胺受体表达减少有关，可能也涉及受体转录后的拼接缺陷。阴道放置溴隐停片可取得和口服相似的疗效。单次阴道给药药效可持续24小时之久，且胃肠道反应较小。大多数患者对溴隐停的耐受性好，常见的不良反应是恶心和体位性低血压，偶尔伴有呕吐。体位性低血压多在治疗开始时出现。少见的不良反应有指（趾）端血管痉挛、鼻腔充血、头痛、疲倦、腹痛、便秘等。奥曲肽是生长抑素的衍生物，能较特异地抑制生长激素的合成和分泌，其抑制生长激素分泌的活性比生长抑素强20倍。
该药皮下注射后血浆半衰期为120分钟，使血生长激素浓度明显下降，可治疗生长激素瘤。该药不良反应较小，可出现注射部位疼痛、腹部痉挛性疼痛、胆石症和暂时性脂肪泻。由于此药需每日3次皮下注射，病人难以长期坚持，现已制成长效奥曲肽，每月注射1次即可。
三、建议阅读的书目和文献
1.同本书第二十三节所荐读物。
2.惠国桢，主编。垂体瘤。人民军医出版社。2004年。
该书详细介绍了垂体瘤发病的分子生物学研究方面的新进展，对垂体瘤的临床诊断、治疗和预后，以及一些常见的垂体腺瘤更是做了详尽的描述，同时对一些特殊类型的垂体瘤也做了比较完善的阐述。
（第二十五节）脑膜瘤
一、前沿学术综述
脑膜瘤的人群发生率为2/10万。库欣等1938年报告脑膜瘤占全部颅内肿瘤的13.4%；Percy 等复习1935—1958年文献，发现脑膜瘤占原发脑肿瘤的38%。脑膜瘤的发生可能与一定的内环境改变和基因变异有关，并非单一因素造成的。相关因素包括颅脑外伤、放射性照射、病毒感染以及合并双侧听神经瘤等，病变多分布于矢状窦旁、鞍结节、筛板、海绵窦、桥小脑角和小脑幕等。
脑膜瘤按病理特征可分为内皮型、成纤维型、血管型、沙砾型、混合型或移行型、恶性脑膜瘤及脑膜肉瘤。
恶性脑膜瘤生长快，肿瘤多向四周脑内侵入，使周围脑组织胶质增生。即使良性肿瘤，随着反复手术切除，肿瘤组织也可逐渐恶变，最后转变为脑膜肉瘤。恶性脑膜瘤病理特点是细胞增多，细胞结构减少，细胞核多型性并存在有丝分裂；瘤内有广泛坏死。恶性脑膜瘤可发生颅外转移。
二、临床问题
1.关于诊断
脑膜瘤的临床诊断依靠：（1）形态学，即肿瘤的外形、部位以及其占位效应；（2）肿瘤在CT的密度及MRI的信号强度，及其增强后的表现；（3）其他发现，如颅骨受累、钙化，血管扩张受压，确认供血动脉和图251：岩斜区脑膜瘤，注射Gd DTPA后可见明显均匀一致的强化影引流静脉。典型的脑膜瘤CT表现为等密度或稍高密度区。在MRI的T1像上，60%肿瘤与灰质信号相同，30%为低于灰质的低信号。在T2高上，50%为等信号或高信号，40%为中等信号，也可能为混杂信号。肿瘤边界清楚，圆形或类圆形，多数边缘有一条低信号边，呈弧形或环形。经静脉增强后呈均匀状明显强化。
2.脑膜瘤复发的因素
肿瘤形状、肿瘤部位、手术切除程度、恶性程度和CT增强形态可作为预测脑膜瘤复发的显著危险因子和标准。
（1）手术切除程度与复发的相关性：近年来，由于认识到脑膜瘤手术后的复发和切除范围有关，有些学者提出Simpson0级切除术，即将肿瘤及受累硬脑膜骨质以及距肿瘤边缘2cm范围的硬脑膜一并切除。
（2）恶性程度与复发的相关性：恶性程度一直被认为是与脑膜瘤复发密切相关的一个参数，复发率随恶性程度的升高而升高。对于恶性脑膜瘤，我们除了提倡手术切除尽可能做到Simpson0级或1级切除外，更应在术后早期进行放疗，并且应定期复查CT和MRI。
（3）影像学特征与复发的相关性：一般根据脑膜瘤形态可分为圆形、分叶状和蘑菇状三种，研究发现其复发率分别为6.3%，37.5%，70%，相互比较差异有显著性（P＜0.01），说明肿瘤形状可能与脑膜瘤复发有密切关系。
除肿瘤形状外，肿瘤大小与肿瘤术后复发也有相关性，有学者认为最大直径＞4cm的肿瘤较易复发，复发时间也较直径≤4cm的肿瘤短。肿瘤的部位对脑膜瘤的复发也有显著影响，另外，在神经影像学方面，如果在CT和MRI上见到肿瘤周围水肿明显，肿瘤和脑界面不清，说明肿瘤有明显脑浸润，切除后复发比例很高，伴有瘤周水肿的脑膜瘤比没有者具有较高的增殖活性。
3.脑膜瘤手术治疗中要点和困难
（1）手术要点：（1）根据肿瘤的部位，侧卧位、仰卧位、俯卧位都是常使用的体位，为了减少术中出血，上述各体位头部都应抬高；（2）切口的设计，应使肿瘤恰位于骨窗的中心；（3）钻孔后以铣刀或线锯锯开颅骨，骨瓣翻向连接肌肉一侧，翻转时需先彻底剥离骨瓣内板与肿瘤的粘连；（4）硬脑膜切口可采用“U”形或“+”形切口，如硬脑膜已被肿瘤侵蚀，应切除被破坏的硬脑膜，关颅时以人工硬脑膜或帽状腱膜修补；（5）术前栓塞供应动脉或术中结扎供应肿瘤的血管；（6）对受肿瘤侵蚀的硬脑膜、颅骨也一并切除，以防术后复发；（7）力争做到肿瘤全切；（8）手术中应用显微镜，以提高手术的精确性。