西瓜对很多除草剂比较敏感，乙草胺很容易产生药害，不能使用。甲草胺安全性也较差。在酰胺类除草剂中，异丙甲草胺（杜尔）和敌草胺（大惠利、草萘胺）是对西瓜相对比较安全的土壤处理除草剂。这两种药剂对稗草、马唐、牛筋草等禾本科杂草效果好，也能防除藜、苋等小粒种子阔叶草。
西瓜移栽前每亩用72％异丙甲草胺乳油100～150毫升，对水40～50千克喷洒土壤表面，然后移栽。覆膜田用量减少1／3，喷药后立即覆膜移栽。沙性土用药量取低限。
西瓜苗移栽半个月后，瓜苗成活长出新叶、新根后才能灌溉，不然会降低地温，减弱瓜苗抗药性，并使药剂向下淋溶易产生药害。打孔移栽的瓜苗不能用药土盖苗。保护地栽培西瓜注意中午放风蹲苗。无论是小拱棚、大拱棚，还是大拱棚套小拱棚或地膜覆盖等不同栽培形式，移栽西瓜均比直播西瓜安全性好。直播西瓜应在播后及时施药，用量每亩100～150毫升，控制灌溉或不灌溉。
敌草胺用于西瓜田除草，具有安全、经济、高效等特点。每亩用20％敌草胺乳油200～300毫升，于移栽前或移栽后喷雾土壤表面。北方土壤有机质含量高、墒情较差时，可取推荐用药量的高量。覆膜田用量减少1／3。
异丙甲草胺、敌草胺对已经出土的杂草无效。