只要腓特烈还健在，英诺森四世就不敢回到罗马，整个意大利都置于皇帝的手掌之下，而皇帝派和教皇派的势力在其中暗流涌动，战乱不止。领土的扩大意味着统治的成本和压力也逐渐加大，更何况腓特烈二世推行的是一种抛弃信仰的世俗统治，这在中世纪的欧洲来说，具有极大的风险。
看到腓特烈指挥阿拉伯异教徒去攻占信奉耶稣的城镇；拘禁神职人员以要挟罗马教廷；没收各地教会财产以支持他的征服战争。仍将赎罪作为人生目标的广大基督徒开始有组织的反抗这位不尊神的皇帝，腓特烈则以强硬果决的手段去应对这样的抵抗。
当某个城镇密谋软禁他时，腓特烈迅速抓捕叛乱分子，将其领袖们弄瞎双眼，斩断手足，再予以杀害。随着叛乱的城市如星火燎原之势，他率军逐个围攻之，并强行掳走一部分市民作为人质，转战他处。当某地再度谋反时，该城的人质将遭到无情的屠杀，腓特烈往往派遣对基督徒缺乏怜悯之情的阿拉伯人作为刽子手。
这样的倒行逆施只能使更多的人站在反对他的阵营，连其国务大臣也开始密谋反叛，腓特烈将其剜去双目，打入狱中，这位勇敢的大臣选择撞墙自尽。不久之后，腓特烈的御用医生差点就将其毒杀，而他的儿子恩齐奥在一场战斗中被博洛尼亚人俘虏。
众叛亲离中，腓特烈走向了生命的终点。一生不信神的腓特烈穿上修道士的黑衣，恳请赦免自己的罪恶，他的朋友，巴勒莫主教越权宣布收回对其的绝罚。康拉德四世接手父亲遗命的江山，但是腓特烈二世不忍心抛弃自己的另一个儿子，即他的私生子曼弗雷德，他受命辅佐康拉德，统治意大利。再加上已经握有兵权，占据伦巴第的女婿罗曼诺，帝国的政治权利结构交叉而错乱。
这是腓特烈一生中为数不多的政治败笔，一个看似统一的帝国，和霍亨斯陶芬王朝，都难免陷入了分裂。
1250年12月13日，又是小小的痢疾病菌，结束了这位君王传奇的一生，享年56岁。腓特烈二世被埋葬在巴勒莫大教堂，父亲亨利六世的墓旁。一些虔诚人士说，腓特烈的灵魂被魔鬼驱使着，沉入到西西里岛的埃特纳火山口中，几乎所有基督徒都相信，那里就是传说中的地狱入口。
腓特烈二世是千年中世纪里一个与众不同的君王，也是一个信仰时代里的超级异类。但是他代表着一种未来的方向，在整个欧洲沉浸在末世的痛苦纠结中时，他走在了时代的前沿。在腓特烈统治下的南意大利，东正教、天主教、穆斯林以及犹太人几乎做到了和睦相处，他没有把自己拘束在信仰的狭隘中，而是张开双臂，呼吸着自由的空气，任思想神驰荡漾。
在腓特烈二世的国度里，教士被排除在国家的政务体系。为了培养帝国所需的大量文职人员，腓特烈创建了欧洲第一所完全不受教会影响的学府——那不勒斯大学，并推进整个教育模式的世俗化改革，寒门子弟甚至可以获得助学贷款。
腓特烈对各种自然科学兴致盎然，据说他曾将一名死囚犯封在酒桶中慢慢淹死，自己则在一旁仔细观察是否有灵魂脱壳而出的现象，这个残忍的实验令腓特烈在一生中的大部分时间不相信灵魂的存在。他还从阿拉伯人那里接触到许多当时最先进的科学和医学常识，并对各个民族的学者以礼相待。
在那个时代，太注重个人卫生的习惯将被视为生活放纵，但是腓特烈显然不愿受到教条的约束，坚持每周洗一次澡。后世的评论家对腓特烈二世赞誉有加，将其誉为“文艺复兴的先驱者”和“皇位宝座上的第一个现代人”。
200年后，腓特烈二世的帝王生涯启发了马基雅维利创作《君主论》。
600年后，德国哲学家尼采评价道：“据我的评断，腓特烈二世乃欧洲第一等的人才。”