原本，这两个人就不投机。他们都是孤独的人，按理说应该相互贴近。可是，如果说他们与其他人之间相隔很远的话，那么他们俩之间的距离就更远了。二人中最孤僻的是达·芬奇。当时他已经五十二岁了，比米开朗基罗年长二十岁。自三十岁时起，达·芬奇就离开了佛罗伦萨。他性格细腻，有些腼腆，他那平静又多疑的天性能包容一切，但却无法容忍佛罗伦萨的狂乱与激情。所以他选择离开。他是一个享乐主义者，一个崇尚绝对自由和绝对孤独的人。他与自己的祖国、宗教，乃至全世界都保持了距离，致使他只有与和他有同样思想、追求自由的君王在一起才会舒服。1499年，他的保护人卢多维克·勒摩尔下台，达·芬奇被迫离开了米兰。1502年，他效忠于博尔吉亚亲王。1503年，这位亲王的政治生涯也宣告结束，达·芬奇不得不再次回到佛罗伦萨。在这里，他带着嘲讽的微笑与阴郁而狂躁的米开朗基罗相遇，令后者大为恼火。米开朗基罗全身心地沉浸在自己的激情与信仰之中，他痛恨那些站在自己对立面的人，特别是那些毫无激情并且没有信仰的人。所以，达·芬奇越是伟大，米开朗基罗就越对他怀有敌意；并且他抓住每一次机会向他展示自己的敌意。
“达·芬奇是一个英俊帅气的男人，而且举止温文尔雅。一天，他同一个朋友漫步在佛罗伦萨的街头。他身穿一件长及膝头的粉红色外套，他那修剪得非常精致、卷曲的长髯飘逸在胸前。圣·特里尼塔教堂旁，几位中产者正在聊天——讨论但丁的一段诗文。看到达·芬奇走过来时，和他打招呼，请他替他们阐释一下诗意。就在这时，米开朗基罗恰巧经过。达·芬奇便说：‘米开朗基罗将为你们解释你们所谈论的诗句。’米开朗基罗认为对方想让自己出丑，于是没好气地抢白道：‘还是你自己去解释吧，你这个做了个青铜马模塑却浇铸不出青铜马的人[这里指的是达·芬奇没有完成的弗朗切斯科·斯伏尔扎的雕像。
]，还毫不知耻地就此住手了的人！’说完，他便扭头走开了。达·芬奇面红耳赤地待在那儿。可米开朗基罗还是觉得不解气，于是又满怀要中伤他的念头嚷道：‘而那米兰的混蛋们还真以为你有能力完成这样一件作品哩！’”（《一个同代人的记述》）
两个人就是这样水火不容，可行政长官索德里尼竟让他们俩共同完成一项工作：装饰市政议会的议会大厅。这是文艺复兴时期最强大的两股力量的奇特争斗。1504年5月，达·芬奇开始着手创作《安吉亚里之战》[这是佛罗伦萨人与米兰人的战役，最终以佛罗伦萨人取胜而告终。这个画题是想让达·芬奇难堪，因为他在米兰有许多朋友和保护人。
]的图稿。3个月后，米开朗基罗接到了《卡希纳之战》的订单。佛罗伦萨也一时间成为了两大各自拥戴这两个对手的阵营。——但时间把一切问题都解决了。那两件作品已经消失了。
1505年3月，米开朗基罗被教皇尤利乌斯二世召赴罗马。从此，他也就进入了一生中最英雄的时期。
尤利乌斯二世与这位艺术家生来就有一种默契。他们二人都属于强硬而伟大的人，只要他们之间不出现强烈的分歧，他们是互相补充的。他们的脑子里迸发出庞大的计划：尤利乌斯二世想为自己建造一座能够与古罗马城相媲美的陵寝。米开朗基罗则为帝王的这种傲气而激动、热血沸腾。于是，他设计了一个巴比伦式的计划，想要建造一座似山峦般的建筑，并在上面竖起四十多尊巨型雕像。教皇对此非常兴奋，立即派他到卡拉雷去，让他在石料场挑选所有用的上等大理石材料。米开朗基罗在山中一待就是八个多月，他似乎被一种超凡的激情所控制。“有一天，他骑马经过此地，看见一座俯临海岸的山峦。他突发奇想，想要把这座山整个雕刻出来，把它雕成一尊巨大的石像，使在海中航行的人在很远的地方就能看见它……当然，如果他有时间，别人也允许他这么做的话，他真会做成的。”[据克蒂维的记述。
1505年12月，米开朗基罗从卡拉雷回到罗马，他挑选的大理石材料也陆续运到了圣彼得广场，也就是他居住的圣·卡泰里纳教堂后面。“石料堆积如山，令当地市民惊叹，令教皇狂喜。”然后，米开朗基罗便开始了这项工作。心急如焚的教皇三天两头跑来看他的工作进度，“同他交谈，亲热得好似兄弟一般”。为了来去方便，教皇下令在梵蒂冈宫和米开朗基罗的住所之间建起一座吊桥，以便他可以随时与米开朗基罗秘密往来。
但这种优越的待遇并没有持续多久。尤利乌斯二世的性格和米开朗基罗一样，也是变化多端的。他一会儿一个主意，一会儿一个想法。所以他又提出了一个计划。在他看来，这个计划更能使他的荣光永存：他想重建圣彼得大教堂。这是米开朗基罗的仇敌们怂恿他这么干的。这帮仇敌的人数还真不少，而且势力强大。他们的领导者是一个才气与米开朗基罗旗鼓相当，但意志力要比他更强的人。他就是布拉曼特·德·乌尔班[布拉曼特·德·乌尔班，文艺复兴时期，意大利最有成就的建筑师、画家。
]——教皇的建筑师和拉斐尔的朋友。在这两个翁布里亚[意大利某地区。
]伟人与佛罗伦萨狂野的天才之间，不可能产生好感或同情心。但是，如果说他们决心要打击他的话，毫无疑问，主动进攻的一定是米开朗基罗。米开朗基罗不假思索地批评布拉曼特，毫无顾忌地指责他在工程中徇私舞弊。布拉曼特当然立即反击，决心除掉他。
布拉曼特的出现令米开朗基罗在教皇面前失宠。他利用尤利乌斯二世的迷信思想，蛊惑人心，告诉教皇，说生前建造墓地是不祥之兆。于是，他轻松而又成功地让教皇将米开朗基罗的计划停了下来，并代之以实现自己的计划。
1506年1月，尤利乌斯二世再次表示重建圣彼得大教堂。而修建陵寝的计划被无限期地推延了。米开朗基罗因此深感受辱，而且修建陵寝所需的费用也已经债台高筑了。他除了痛苦地悲叹，不能改变任何事情。教皇也不再像往日那般与他大开方便之门，而且，因为他经常求见教皇，教皇便命令自己的御马夫将米开朗基罗逐出了梵蒂冈。
当时一位亲眼目睹这一情景的洛克主教对御马夫说：
“难道您不认识他？”
御马夫对米开朗基罗说：
“请原谅，先生，我也是奉命行事，不得已啊。”
回到住处的米开朗基罗立刻上书教皇：
“圣父，因您的圣命，我今天上午被逐出了宫殿。我想告诉您，自今天起，若您有什么需要我的话，您可以派人去罗马之外的任何地方找到我。”
他将信寄出去之后，便把同他住在一起的一个商人和一个石匠叫了来，对他们说道：
“你们去找个犹太人来，让他将我屋子里的所有东西都卖掉，然后，你们就到佛罗伦萨来找我。”
说完，米开朗基罗便骑上马离开了。当教皇收到他的那封信后，立即派了五名骑手去追赶他。在晚上十一点左右，在波吉耶西追上了他。这些骑手带来了教皇的一则命令：“接到此令，立即返回罗马，否则严惩不贷。”米开朗基罗当时回复道：如果教皇遵守自己的诺言，他就回去，不然，尤利乌斯二世永远都不会见到他。
他又给教皇写了一首十四行诗，意为：
“主啊，如果民间的谚语是真的，那只有那句：‘非不能也，是不为也。’你相信了谎话与谗言，你赐给真理的敌人酬报。而我，无论是过去还是现在，我都是你忠实的仆人，我像光芒依附太阳一般地依附着你；我为你耗费了大量的时间，而你却并不为之动心！我越是拼死拼活地干活，你就越不喜欢我。我曾希望通过你的伟大而使自己伟大，并希望你公正的天平和你那锋利的宝剑能成为我唯一的评判，而不是谎言的回应。只可惜，上帝将德行降临人间时，总要捉弄它，让它在一棵已经干枯的树[干枯的树暗示了尤利乌斯家族的图案。
]上开花结果。”
事实上，促成米开朗基罗逃走的原因，并不仅仅是尤利乌斯二世的侮辱。在他写给朱丽安诺·德·森加洛[朱丽安诺·德·森加洛，意大利文艺复兴时期的建筑师、工程师、雕刻家。
]的信中，流露出布拉曼特蓄意要杀掉他。[米开朗基罗曾说：“这不是我离开的唯一原因，当然还有别的事情，只是我不愿意说罢了。但我想说的是，如果此刻我留在罗马，那么这里将成为我的葬身之地。这是我离开的主要原因。”
米开朗基罗离开了，而布拉曼特如愿以偿地成为了唯一的主宰。就在他的对手逃走的第二天，布拉曼特举行了圣彼得大教堂的奠基仪式。因为他对米开朗基罗的作品恨之入骨，所以他想尽方法要把它毁掉。于是他派民众将堆在圣彼得广场上为修建尤利乌斯二世陵寝用的大理石料抢掠一空。
另一面，教皇对米开朗基罗的反抗大为恼怒，他向米开朗基罗避难的佛罗伦萨市政议会传发了一道道命令。市政议会把米开朗基罗找来，对他说：“你竟敢耍教皇！连法国国王都不敢这么做。我们不想因为你而得罪教皇，所以，你现在必须回到罗马；但我们会给你一些信函，你可以一同带过去，上面声明：对于你的任何不公都将被视为是冲着市政议会来的。”
米开朗基罗的态度非常坚决，他也提出了自己的条件。他要求尤利乌斯二世委托自己为他建造陵寝，而且他还希望在佛罗伦萨完成这项工作，而不是在罗马。当尤利乌斯二世出发征讨佩鲁斯和博洛尼亚时，他的敕令更加咄咄逼人。于是，米开朗基罗想前往土耳其，因为土耳其苏丹通过方济各会请他到君士坦丁堡[今为伊斯坦布尔。
]建造佩拉大桥。
最后，米开朗基罗不得不让步。1506年11月的最后几天，他极不情愿地来到博洛尼亚，尤利乌斯二世以征服者的姿态刚刚攻破该城。
“一天上午，米开朗基罗来到桑佩特罗尼奥教堂做弥撒。教皇的那位御马夫看见并认出了他，便将他带到教皇的面前。当时，教皇正在斯埃伊泽宫里用膳，见到米开朗基罗，顿时怒气冲天，气愤地说：‘应当是你前去罗马参见我们的，可你竟然等着我们到博洛尼亚来看你！’——米开朗基罗听到这些话，马上跪倒在地，请求教皇的饶恕，说自己的所作所为并非出于心计，而都是一时之气，因为他无法接受被人赶走的侮辱。教皇低着头坐在高处，满面怒气，这时，索德里尼派来的一位为米开朗基罗说情的主教上前插话：‘望圣驾别把他干的那些蠢事放在心上，他都是因为无知才犯错的。您知道的，画家们除了自己的艺术以外，都爱干蠢事。’教皇听到这话竟勃然大怒，吼道：‘你胆敢对他说连我们都从未跟他说过的粗话。你才是最无知的！……滚开，见鬼去吧！’——这位主教并没有马上走开，于是，教皇的仆人们挥着拳头将他赶了出去。此时的教皇因为把怒气都撒在了主教身上，于是便叫米开朗基罗走上前来，宽恕了他。”[根据克蒂维的记述。
重新回来的米开朗基罗为了同尤利乌斯二世和解，不得不顺从教皇的安排。而教皇所具备的专横强大的意志这时又发生了转变。米开朗基罗已经不必再修建陵寝了，因为教皇又想在博洛尼亚建一尊青铜巨雕。米开朗基罗无奈地向教皇申明“他对铸铜一窍不通”，可是没用，于是，他便从头学起了铸铜。可以说这是一件又苦又累的活。米开朗基罗住的房子很破，屋里除了一张床就没有别的什么东西了。而这张床并不完全属于他，他要同两名佛罗伦萨助手拉伯与罗多维克，以及铸铜匠皮尔纳迪鲁共享它。一年零三个月过去了，米开朗基罗忍受着各种烦恼，拉伯和罗多维克竟会偷盗他的钱财，于是米开朗基罗与他们闹翻了。
米开朗基罗在写给父亲的信中这样说道：“拉伯那个混蛋。大家都认为是他和罗多维克完成了所有的作品，或者至少是在他俩与我合作的基础上，我才完成的。他的脑子里根本就没意识到自己并不是主人，直到我将他扫地出门，他才知道谁是真正的主人，他才知道我的厉害，他才知道自己是被我雇用的。最终被我像赶畜生一样赶走。”
对此，拉伯和罗多维克感到十分不满，在佛罗伦萨，他们肆意散播谣言来攻击米开朗基罗，甚至还向米开朗基罗的父亲勒索钱财，说米开朗基罗偷了他们的钱。
而接下来，那个铸铜匠的无能也渐渐显现出来了。
“我原以为那位智慧的皮尔纳迪鲁师傅懂得铸铜，哪怕是没有火也能铸，是我太相信他了。”
1507年6月，当铜像铸到腰带部分时，这项工程宣告失败。一切必须重新开始。米开朗基罗为了这件作品一直忙到第二年的2月份。他的身体差点儿累垮。
在写给他兄弟的信上，米开朗基罗曾说道：“我几乎没有吃饭的时间……我生活在极端恶劣、极其劳累的情况下。除了夜以继日地工作，我什么都不想。我忍受着常人难以忍受的痛苦，并且还将继续忍受着。于是我相信一点，如果我还要造一塑雕像的话，仅以我这辈子的时间是不够用的——因为那是巨人做的工作。”
如此劳累的工作，最终换来的却是悲惨的结局。1508年2月，尤利乌斯二世的铜像竖立在了桑佩特罗尼奥教堂的面墙前，但它只在那竖立了四年。1511年12月，这尊铜像就被尤利乌斯二世的敌人本蒂沃利党人毁掉了；而