延平多盗，到任后捕巨盗100余人；清理积案，释出系囚，赢得声誉，升为黄州同知，后又擢为浙江按察佥事，进江西按察副使，并主浙、闽二省学政。皇太子出阁，擢为国子监祭酒。后又进礼部尚书，兼文渊阁大学士，参与朝廷机要大事。曾密疏揭发咸宁侯仇鸾的罪行，且擅写青词。为嘉靖帝所信任。这时，严嵩当政为首辅，和严嵩一起在朝十多年，而严嵩是明代臭名昭著的奸相，徐阶起用了“严诬告、权轻重、详讼词、惩奸慝、省佐证”而著称于世的法学家、政治家杜稷良臣福建晋江潘湖人黄光升为刑部尚书，谨慎以待；又善于迎合帝意，故能久安于位。最终让奸相严嵩伏法，为民除害，天下称快！
生平倭寇蹂躏东南，侵扰松江，力主发兵平乱。
嘉靖四十一年得知帝对严嵩父子的不法行为已有所闻，于是就命御史邹应龙参劾，终于使严嵩罢官，其子严世蕃谪戍。徐阶则取代严嵩而为首辅。在任期中，徐阶一眼相中张居正，并提拔，而正是因为这次提拔，让张居正得以施展抱负，成为一代名臣，力挽狂澜。
嘉靖帝相信方士，服食“丹药”致病。户部主事海瑞力陈其失。帝怒，要立杀海瑞。徐阶力救，海瑞得缓死，囚系狱中。此前，海瑞几次遇险，多亏徐阶相助。嘉靖四十五年帝死，徐阶草遗诏，立穆宗朱载垕为帝，停止一切斋醮、土木、珠宝、织作，凡因言事而得罪的官员一律赦宥，以收拾人心。关于徐阶致仕真相众说纷纭，一说因事先未和同列阁臣高拱、郭朴一起商量，二人怀恨于心，唆使御史参劾，迫使徐阶于隆庆二年致仕回家；一说穆宗行为荒诞不经，徐阶经常劝阻他，所以穆宗十分讨厌他。徐阶也很失望，于是上疏请求退休。正好给事中张齐因为私人恩怨弹劾他。
于是穆宗乘机允许他退休回家。徐阶劳碌一生，既穷困不堪，又风光无限，斗倒严嵩，又有学生张居正前途无量，于国于己心愿已满，于是主动请辞。
入阁嘉靖二年，徐阶考中进士。被授以翰林院编修的职务。他在翰林院时，内阁大学士张孚敬大权在握，嘉靖帝听从张孚敬的建议，想去掉孔子的王号，同时想降低祭祀孔子的标准。嘉靖帝让大臣商议这件事情，其他大臣由于惧怕张孚敬而不敢多说什么，只有徐阶坚决反对这样做。张孚敬很生气地训斥他，徐阶据理抗争。张孚敬大怒，说：“你想背叛我。”而徐阶从容地说：“背叛生于依附。我没有依附你，怎么能说我背叛你？”结果他被贬为延平府推官。在担任延平府推官期间，徐阶审理冤狱，把三百名无辜受害者放出大牢，创乡社学，捣毁淫祠，捕获为害乡间的盗贼一百二十人。后来，升迁为黄州府同知，之后依次担任浙江按察佥事、江西按察副使、国子祭酒、礼部右侍郎、吏部侍郎。在担任吏部侍郎时，他一反过去吏部官员接见庶官不多说话的常规，见到下面来的官吏总是仔细询问边腹要害？吏治民情，所以各级官吏都很愿意和他打交道。他还知人善任，经过他推荐的官员大多是谨厚长者，深得朝臣赞誉，不久他又升为礼部尚书。
当时严嵩专权，徐阶起初不肯依附严嵩。于是严嵩经常在皇帝面前说他的坏话。徐阶的处境一度十分危险，这使他认识到不能以卵击石，于是他改变策略，事事顺着严嵩，从不与他争执。为了得到他的信任，还把自己的孙女嫁给严嵩的孙子，表面上十分恭顺。严嵩的儿子严世蕃十分霸道，多次对他无礼，他也忍气吞声。同时，徐阶向嘉靖帝靠拢，专门挑皇帝喜欢的话说，终于讨得嘉靖帝的喜欢，不久，加徐阶少保头衔，接着兼任文渊阁大学士，进入内阁，参预机务。后来他密奏咸宁侯仇鸾罪状，使嘉靖帝杀掉仇鸾，得到皇上的信任，加太子太师头衔，地位进一步提高，仅次于严嵩。后来嘉靖帝居住的永寿宫发生火灾，暂时住到了玉熙殿，但是这里地方太小，于是嘉靖想营建新宫殿。他问严嵩，严嵩请求他回到大内住，嘉靖帝很不乐意。然后问徐阶，徐阶猜透了嘉靖的心思，于是建议用被烧毁宫殿的剩余材料，营建新的宫殿，他的建议得到嘉靖帝的赞同。后来由他主持建造成万寿宫，嘉靖搬了进去。徐阶因此加封少师，兼支尚书俸。而严嵩渐渐被皇帝冷落。嘉靖四十一年，邹应龙告发严嵩父子，皇帝下令逮捕严世蕃，勒令严嵩退休，徐阶则取代严嵩为首辅。
曲意事严严嵩和徐阶同任内阁大学士共事近十年，但徐阶因与严嵩的政敌夏言的关系不疏，且夏言曾举荐过徐阶，因而严嵩对徐阶不免有些提防，严嵩多次设计陷害徐阶，徐阶装聋作哑，从不与严嵩争执，甚至把自己的孙女嫁给严嵩的孙子做妾，表面上十分恭顺。严世蕃对他多行无礼，他也忍气吞声。经过几次小小的试探，但徐阶终不敢公然与严嵩为敌，只是谨慎处事，严嵩也就逐渐放松了对徐阶攻势。严嵩父子的为非作歹，结党营私，贪赃枉法使徐阶也有心替国除奸，但他也亲眼目睹严嵩斗倒了夏言和杨继盛、沈练直言上谏的悲剧，深沉老道如徐阶者是不会轻易放出自己的杀招的，唯一选择只有忍耐和等待机会。深沉机变如张居正也会在年轻时按耐不住自己，上疏谏言，而得到的结果则是告病假回乡，沉寂三年后才重新步入政治中心的角逐。张居正是因为从他的官场导师徐阶那里在政治权谋方面获益匪浅，而使他最后能挤走政敌并施展自己政治抱负。
巧拟奏章嘉靖四十一年，通过万寿宫失火事件，严嵩逐渐失去了世宗皇帝的信任与庇护，徐阶也逐渐得到了世宗的信任，此时御史邹应龙在徐阶的支持下告发严嵩父子，皇帝逮捕严世蕃，勒令严嵩退休。其间细节还有一些轶闻传于世，姑且写来与大家共斟。
御史林润、法司黄光升认为，要告倒这个严世蕃，最具杀伤力的是其巨额财产来源不明罪，以及设置冤狱，残害杨继盛、沈练罪，这两项，民愤极大，足以置死。徐阶不以为然，他拿着他们的谳词，也就是给嘉靖皇帝的上书，问道：“诸公欲生之乎？”答曰：“必欲死之。”徐阶冷冷一笑：“若是，适所以生之也。夫杨、沈之狱，嵩皆巧取上旨。今显及之，是彰上过也。必如是，诸君且不测，严公子骑款段出都门矣。正当他们愣神之时，徐阶掏出了一份奏章，他们打开一看，只见言辞犀利，切中要害，只觉得杀气扑面而来。
这沈、杨两案虽说是严世蕃出的主意，但是却都是世宗自己定的罪。世宗嘉靖是非常好面子的皇帝，如若以沈、杨两案当作理由治严世蕃的罪，必定会遭到世宗的极力维护，到时候严世蕃必定能逍遥法外！
故在奏章之中，徐阶只字不提沈、杨两案，却有两条嘉靖皇帝最讨厌的罪名：犯上、通倭。
此折一上，严世蕃必死无疑。果然，世宗收到奏疏后，勃然大怒，当即下令复核之后，立斩严世蕃、罗龙文。和许多人想象的不同，明代的死刑制度是非常严格的，草菅人命，那是谣传，地方官没有权利杀人，死刑的复核权归属于中央。确切的说，是皇帝。而按照严世蕃的情况，最多是秋决，可是在徐阶的计策下，嘉靖批了--立斩。
评介徐阶一生，只为“隐忍”二字。他是王守仁《心学》的完美继承者。在黑暗中寻找到了光明，最终击溃了严嵩。因任首辅多年，为两朝元老，人都称为“徐阁老”。辞退首辅前，提拔了张居正。嘉靖欲杀海瑞，也被他以“杀身成名”之由免除。隆庆三年，海瑞任应天巡抚，勒令地方强豪退出多占土地。险遭杀身之祸，逃至他乡。
万历十年，80寿辰，皇帝派人慰问，赐玺书金帛。次年卒，赠太师，谥“文贞”。万历十三年赐葬于长兴县东山嘉会区之原。
轶事御使邹应龙痛恨严嵩父子的为非作歹和贪赃枉法，但鉴于御史或翰林上疏弹劾严嵩父子的折子后倒霉的肯定是他自己的实情和御史杨继盛公然上疏弹劾严嵩二十四款死罪而最后惨死的却是他自己还累及妻子的悲剧，迟迟不敢贸然行动。一夜，忽得一怪梦，梦中他自己骑马飞驰于乡间，远远的看见一座高山，山东边有一栋草楼。
楼旁边水田间有一米堆，他一箭向米堆射去，突然米堆倒了，草楼倒了，紧接着高山也倒了。他从梦中惊醒，发觉全身已被冷汗湿透，他细细回想梦中情形，一下明白，原来是上苍在指点他为民除害，为国除奸。水田中的米堆是指“藩”字，严世藩别号“东楼”，而高山是指“嵩”字，当下连夜写成折子准备