就在武则天逐渐掌握国家大权的同时，李治的身体一直没有大的起色。李治能感觉到武则天咄咄逼人的气势，也害怕李氏江山断送在一个女人的手里，所以将希望寄托于自己与武则天所生的儿子身上。
当时的太子李弘，是李治和武则天的长子。之所以为他起李弘这个名字还有一个渊源。“李弘”是道教的谶语。在天下大乱的南北朝时期，百姓渴望幸福安定的生活，道教于是在全国流行开来。为了收揽人心，道教宣传说太上老君只要来临人间，天下就会太平。而老君的化身，就叫做李弘。什么时候李弘出生了，就意味老君出世了。武则天从小熟读文史，熟知这个事情，她也一直相信道教的神力。给儿子取名李弘，就包含着她对孩子的无限期望，希望将来孩子可以当上皇帝，而且开创太平盛世。
早在显庆五年（660）李治中风偏瘫后，就想早点把权力移交给李弘。他还曾派人将《政典》一书交予李弘，让他学习。后来他与武则天去东都时，就留李弘在长安监国。这种意图很明白，早让李弘接触一下政事，做好接班的准备。而李弘也很清楚父亲的意图，再加上他是一个聪慧的孩子，处世周全、为人善良，如果能成为一国之君，对于唐朝来说应该是一件好事。
可是，有一个权力欲望极强的母亲，李弘又是悲哀的。武则天看到李弘渐渐明白了事理，很可能取代自己的位置，便有一种芒刺在背的感觉。李弘可能真的不了解自己的母亲，不清楚母亲到底需要什么，因此屡屡惹怒自己的母亲。
一次，李弘发现自己同父异母的姊妹——义阳公主和宣城公主被长期禁闭在宫中。而她们被幽禁主要是因为两人是萧淑妃的孩子，武则天痛恨萧淑妃，因此也迁怒于她的两个女儿。心地善良的李弘觉得两人非常可怜，就利用监国的身份请求李治将她们放出嫁人。武则天知道此事后，觉得李弘是有意和自己对抗，于是就将义阳公主和宣城公主许配给地位低下的近侍，给了李弘个没脸。这件事情成为了母子二人关系恶化的导火索，其实真正的原因却是武则天害怕李弘当了皇帝，自己失去了已经得到的权力。上元二年（675），年仅22岁的李弘去世。关于他的死，一种说法是武则天毒死了他，另一种说法是病死。但是不管哪种说法，至少有一点可以肯定，武则天不希望这个儿子以后当皇帝。李弘死后，李治非常悲痛，追赠他为孝敬皇帝，并修建奢华的陵墓表达对儿子的哀思。李弘也成为唐朝第一个被追谥为皇帝的太子。
李弘死后，李治和武则天的二儿子李贤成为太子，即后世熟知的章怀太子。李贤也是一个秉性聪慧的孩子，比起李弘来可能更加出色。当年李弘监国时，李贤就曾帮忙处理政事。所以李治对李贤非常满意，也期盼他能够尽快成熟起来，好担当重任。上元三年（676）李贤担起了监国的重任。监国期间，李贤似乎没有太突出的政绩，但值得一提的是，他召集一批学者给《后汉书》作注，并呈送给李治和武则天审阅。虽然他的注释成为后世许多历史文献的重要参考，但是武则天当时看后却对李贤的印象打了很大的折扣。因为《后汉书》中多描述外戚和宦官争权，武则天感觉李贤这样做是为了提醒李治大权旁落的危害，也在暗示武则天本人。
有了这样的想法，武则天自然对李贤有了猜疑和隔阂。武则天有一个宠臣叫明崇俨，此人为术士，善于符劾役鬼之法，深得武则天信任。他看出武则天对李贤有猜疑之意，立刻用咒语的形式说：“太子不堪承继，英王（李贤的弟弟李显）貌像太宗皇帝。”接着又说，“相王（李贤的小弟弟李旦）最贵。”武则天和李贤听到这些流言飞语，相互警觉起来。此后，武则天给李贤送去《少阳正范》和《孝子传》，《少阳正范》就是做太子需要注意的事项。李贤接到这两本书后，立刻明白母亲对自己不信任，是在警示自己。但聪明的李贤却犯了一个低级错误，为了保全自己，他竟然派人将明崇俨杀死，这下可激怒了武则天，也使她萌生了再废太子的想法。
调露二年（680），有人告发李贤沉迷声色，武则天于是抓住机会，立即组成了“专案组”进行调查。不幸的是，在对太子府进行搜查时，竟查获了铠甲数百领。在那时候，私藏武器装备可是重罪，往往会和谋反联系起来。李贤私藏铠甲，自然就和谋朝篡位搭上了关系。武则天这次算是抓到了真凭实据，一顶谋逆的大帽子扣在了李贤的头上。虽然李贤百般辩解，但是始终无法洗脱罪名。李治想保护李贤的努力也付诸东流。八月，李贤被废黜为庶人，迁往巴州居住。后来，弟弟李显被武则天废除帝位后，武则天又派人逼迫李贤自杀。武则天能对自己的儿子一再痛下杀手，都是权力欲在作祟。俗话说，“虎毒不食子”，但为了权力，人却能够不顾亲情演出食子的悲剧，真是让人感慨政治斗争的残酷。
但是太子的位置可不能空着，这样于国不利。同年李治和武则天又将三儿子李显（原叫李哲）推到了太子的宝座上。李显自己也没有想到自己能做太子，他与两位哥哥的才能显然是差了一大截。可以说李显在兄弟四人中算是资质最差的一个，与两个贤能的哥哥比起来，李显既无才学又无武艺，平庸无能，连相貌都不出众。这可能就是武则天要立李显为帝的原因吧。
开耀二年（682），李显喜得贵子，李治非常高兴，大赦天下，并改年号为永淳。而这时候，李治的身体每况愈下。正好这时候关中发生灾荒，长安缺粮，李治和武则天决定带领文武官员前往洛阳就食。次年，李治又改年号为弘道，这是他最后一次改年号。弘道元年十二月初四（683年12月27日），李治病死于洛阳贞观殿，享年56岁，谥号天皇大圣大弘孝皇帝。太子李显继位，就是唐中宗，下诏次年改年号嗣圣，武则天升级为皇太后。