荆州是个大州，在江北：北面南阳、新野、襄阳，都属南阳郡，辖地有现在河南南部、湖北北部和陕西南部；东面的江夏郡，辖地有现在湖北东部；西面的南郡，辖地有现在湖北中部和西部，合起来相当于两个省。加上刘表统治荆州十八年，没有参加其他诸侯的战争，因此人口繁盛、人才集中、地方富庶、物资充实。在曹操看来，它简直是一大块肥肉。荆州还是兵家必争之地，如占据了它，既能够控制今湖北、湖南地区，又可以顺江东下，从侧面打击东吴；向西进军则可以夺取富饶的益州。因此，从公元201年到公元208年赤壁之战前，刘备在依附刘表的这段时间内，主要把精力放在经营荆州上。刘备初到荆州，刘表对他表面上很尊重、很客气，内心里对他又很不放心，虽然给予刘备很高的礼遇，但是却不敢重用他，最后还让刘备带少量的士兵远屯百里之外的新野。曹操出兵塞外北征乌桓时，刘备的确曾劝刘表袭击许都，但刘表没有听从，失掉了一个很好的机会。后来刘表很后悔，刘备对他安慰一番，劝他不要再放过以后的机会。刘备知道刘表是不会用他的计谋的，也不会对他委以重任或让他带领大军出征，而且当时控制荆州实权的蔡瑁等人一直对他采取冷淡、排挤的态度，他所以耐着性子留下来，主要是为了荆州这块地盘，为了立足荆州打基础，成就一番大事业。正是从这个战略思想出发，刘备用心结交刘表的两个儿子，特别是跟刘表长子、起初被定为荆州继承人的刘琦关系密切；他注意广泛结交名士，招揽人才，屈尊礼贤，包括拜见水镜先生司马徽，三顾茅庐访诸葛亮；同时，他体恤百姓，布施仁慈，使民众都知道他宽仁爱民，在荆州树立起很高的声誉和深得人心的政治家形象。正由于他对荆州悉心经营，当曹军南下时，荆州民众有十余万人跟着他撤走，许多荆州士人也先后聚集到他的周围。他虽然一时被曹操击败失去了荆州，但后来还是在荆州扎下了根，取得了一块创立霸业的重要基地。刘备要成就霸业，必先得到荆州。而曹操挥师南下，一度使刘备的荆州梦近乎破灭，幸亏鲁肃从中斡旋，刘备才能与东吴联合起来。可是当时的孙、刘联盟，东吴处于主导地位，刘备在实力上还不可能与东吴正面交锋，于是只好生出个法子来借荆州，利用一个“借”字，来达到他据有荆州争霸图强的政治目的。但荆州也不是好借的，东吴方面，特别是周瑜，是何等精明之人，岂能让刘备的图谋轻易得逞？于是围绕借荆州与反对借荆州展开了一场明争暗斗。曹操从南取荆州到赤壁战败，匆匆而来，匆匆而去，未能在荆州站稳脚跟，北归时也只对南郡作了重点防守。他急于回到北方也是必然的，因为，如果他多年经营的老巢出了问题，就可能不再有他这个挟天子以令诸侯的汉朝丞相了。他要保持自己的政治实力，继续发展自己的政治势力。孙权通过赤壁之战成了大赢家，不但保住了江东祖业，而且迅即扩展了自己的势力。赤壁之战后，孙权一方面围合肥、攻当涂，占领了丹阳的黟县和歙县，向南扩展；另一方面，进攻荆州向西扩展，并进而想向益州扩展。西占荆州是其重点，由周瑜直接指挥。起初，刘备、周瑜追击曹操，一起向南郡进攻，周瑜、程普率领几万人马与驻守江陵的曹军大将曹仁隔江对峙，双方相持不下。周瑜部将甘宁率兵西上，想先取夷陵，结果被曹仁派兵包围，形势危急。周瑜、程普亲自前去解围，大破曹军，得胜而归。周瑜一鼓作气渡过长江，驻兵北岸，对江陵形成包围之势，与曹仁进一步相持。经过多次激战，曹军伤亡惨重，曹仁不得不放弃江陵北走。
周瑜攻江陵前后一年多时间。刘备趁周瑜与曹仁相持之机，率军向南进攻，夺取了荆州在长江以南的武陵、长沙、零陵、桂阳四郡。长江以南荆州之地，除南郡一部分地方外，都为刘备所有。此时，刘备实力开始增强，正式成为一方势力，有了自己的正式建制。任命诸葛亮为军师中郎将，督察零陵、桂阳、长沙三郡，征收赋税，充实军资；任命偏将军赵云兼任桂阳太守。刘备虽有江南四郡，但荆州最重要的南郡在孙权手里。刘备的目标，是要把南郡据为己有。为此，刘备在赤壁之战后向朝廷推荐刘表长子刘琦为荆州刺史，推荐孙权为代理车骑将军，兼任徐州牧，他这样做：一方面，不让东吴占去了荆州刺史这个职位；另一方面，又用推荐孙权换取孙权推荐自己的好处。不久刘琦病故，孙权果然推荐刘备兼任荆州牧。刘备当上了荆州牧，便向周瑜提出要分点地盘给他。周瑜攻下江陵后，孙权任命他兼任南郡太守，坐镇江陵，同时任命程普兼任江夏太守。周瑜不肯多给刘备地盘，只把长江以南属于南郡的部分分给了刘备。刘备在荆州站住了脚，原来刘表的部属大多数归附到刘备手下。刘备以周瑜给他的地盘太小、不足以安身为由，于公元210年，亲自去见孙权，请求把荆州都交给他管理。当时孙权在京口，刘备自公安去京口，不远千里，可见他都督荆州的心情之迫切。孙权则建议跟刘备一起攻占益州，攻占了益州后，要刘备出让荆州。刘备既想要荆州，又想得益州。这时的刘备已经不满足现有的地盘，他决定依靠自己集团的力量去占据益州，可他同时担心孙权会借机攻击荆州，如果荆州一旦丢失，他的所有计划将化为泡影，为此刘备对留守荆州的将领作了精心的安排，这样就稳定了刘备集团在荆州的统治。周瑜得知刘备去京口向孙权借荆州，马上发书信给孙权，坚决反对。信中称：“刘备具备枭雄品貌，而拥有关羽、张飞这样的熊虎将帅，必定不是愿意久居人下的人，我的计策是将刘备迁到吴国来，替他修筑华丽的宫殿，以美女来服侍他。将他的两员虎将分开，各自管理一块地域，然后用像我周瑜这样的将领统率他们作战，大业一定能够成功。”周瑜认为刘备不是等闲之辈，对他早有戒心，现在如果还要多割地给他作资本，就会使他像蛟龙得雨，终究不会再留在水池中了。所以他提出趁此机会把刘备扣留在东吴。周瑜这个计谋的确很厉害，但没有被孙权采纳，孙权也没有答应把荆州借给刘备。刘备回到公安后很久，才得知其中的内幕，为此十分感慨，也深为自己庆幸。因为当初诸葛亮劝他不要亲自去东吴，正是担心他去了回不来。刘备说当时自己的处境危急，不得不去，看来此行实在危险，差点栽在周瑜手上。孙权没有采纳周瑜的建议，是因为曹操尚在北方，应当广揽英雄。也正是从孙、刘联合抗曹这个大局出发，他不但不能得罪刘备，而且还要巩固与刘备的联合。所以当刘备取得江南四郡、扎营公安时，孙权担心刘备势力大起来以后不跟东吴联合，公元209年孙权特意将自己的妹妹许配给刘备，孙、刘结成亲家，有利于稳固孙、刘联盟。前面提到的周瑜的计谋，的确巧妙，但再巧妙也绝不应该把孙夫人当做施“美人计”的诱饵。当初孙坚与吴太夫人生有四男一女，一女即为孙权之妹。孙权之妹生长在这样一个世家，又是独生女，生性刚猛，服侍他的婢女有一百多人，都是拿着刀剑站立在她的左右，使得刘备每次入内宅，常有一种恐惧感，这是可以理解的。要说周瑜之计与孙权嫁妹有什么联系的话，那恐怕就是周瑜想利用刘备是东吴女婿这一点，更便于把刘备扣留在东吴。历史上，孙夫人嫁给刘备，是一种政治联姻。孙夫人既不是周瑜所施“美人计”的牺牲品，更不是有人说的“国际女间谍”。刘备与孙权妹妹成婚后，曾经一度迷恋孙夫人的美貌而忘记了自己的真实身份，正当孙权和周瑜的计谋就要得逞的时候，刘备的副将赵云奉军师诸葛亮的命令，运用计谋，唤醒了混沌中的刘备。刘备在孙夫人的帮助下，顺利地回到了荆州，使得孙权和周瑜的计谋再度失败。
周瑜见一计不成，又生一计，专门到京口见孙权，提出跟孙坚的弟子孙瑜一起进取西蜀，兼并汉中，结好关西马超，然后回头跟孙权一起占据襄阳，紧逼曹操，进而规划进取北方。周瑜的这个建议，也是用来对付刘备想借荆州的重要谋略。但周瑜在回江陵的途中发了病，很快病故于巴丘，时年36岁。周瑜在病势沉重之际，给孙权发出书信。信中一再强调：现在曹操在北方，双方边境战火还没有平息，而刘备借着荆州，始终不还，如同喂养着的一头老虎，随时可能威胁东吴的安全，这正是臣子和将士们担心的事情，周瑜在信中劝谏孙权好好思虑运筹。周瑜的临终书信，实际上是告诫孙权不要轻易把荆州借出去。孙权对失去周瑜十分悲痛，亲自迎其灵柩于芜湖。周瑜病故后，孙权按照周瑜临终的推荐，由鲁肃接替其职，同时任命程普兼任南郡太守。鲁肃一贯主张联合刘备抵抗曹操，接替周瑜后，他劝说孙权把荆州借给了刘备。刘备终于借到了荆州也就是得到了南郡。如果周瑜在世，刘备不但借不到荆州，而且很可能在荆州呆不下去，刘备借到荆州实在侥幸之至。而荆州一旦到手，刘备真如蛟龙得雨，可以腾云驾雾大显其威了。鲁肃答应借地给刘备，约期等刘备夺取西川就还，可他不知道这是刘备的托词。鲁肃根本不了解刘备的真实面目，结果慷慨借出去的地，怎么也收不回了。诸葛亮协助刘备导演了这场“赖账”的戏，刘备也充分利用他哭的本领，让老实的鲁肃频频上当，荆州至此牢牢控制在刘备的手中。刘备占了西川后，孙权便召张昭、顾雍商议：“当初刘备说取了西川，就还荆州。他今天已得蜀四十一州，就应还我荆州，如其不还，便动干戈。”张昭说：“东吴方宁，不可动兵。我有一计，可使刘备将荆州双手奉还主公。”孙权问该怎么办。张昭说：“刘备依靠的是诸葛亮，而诸葛亮之兄诸葛瑾在我东吴，可将他的家小扣起来，派诸葛瑾入川告诉他的弟弟，让诸葛亮劝刘备交还荆州。如果不归还，就要连累其兄的家小。”孙权说：“诸葛瑾是个诚实君子，我怎忍心扣其家小?”张昭说：“明白告诉他这是计策，他自然放心。”孙权从之，一面把诸葛瑾的家小假扣起来，一面打发诸葛瑾入川。不几日，诸葛瑾到了成都，先派人报知刘备。刘备问诸葛亮：“你的哥哥到这里来是为了什么？”诸葛亮说：“是为要荆州而来。”刘备问：“如何对付?”诸葛亮说只需如此如此，刘备心领神会。计策已定，诸葛亮出去迎接其兄。诸葛瑾见了诸葛亮，放声大哭，诸葛亮问：“兄长有什么事情直接说，为什么痛哭呢?”诸葛瑾说：“我一家老小完了！”诸葛亮说：“莫非为还荆州之事，因为我的原因，使兄长一家老小受牵连，我心里很是不安啊！哥哥不要担心，我自有还荆州的办法。”诸葛瑾特别高兴，马上同诸葛亮去见刘备。刘备看了诸葛瑾呈上来的孙权的信，大怒说：“孙权既然把妹妹嫁给我，却趁我不在荆州，将妹妹偷偷接回，情理难容！我正要大兴川兵，杀向江南，报我之恨，现在他还敢得寸进尺，索要荆州？”诸葛亮马上哭拜于地，说：“孙权扣下我兄长家小，倘若不还，我兄全家将被害。兄长如果死了，我难道还能一个人活在这个世上吗?希望主公看在我诸葛亮的面子上，把荆州还给