1921年7月，毛泽东、何叔衡代表长沙共产主义小组参加了党的“一大”。
“一大”闭幕后，毛泽东回到湖南，积极发展党组织，领导湖南的农民运动。1921年8月，毛泽东与何叔衡、贺民范等办了湖南自修大学，积极研究马克思主义和培养党的骨干。10月10日，中国共产党湖南支部成立，这是全国第一个省一级的党组织，毛泽东任书记，支委有何叔衡、易礼容等。
湖南支部成立后，毛泽东等人便在湖南自修大学、湖南第一师范、湖南商业专门学校、长沙师范学校发展了一批党员。不久，根据党的“一大”精神，成立了以毛泽东为主任的中国劳动组合书记部湖南分部。同月，毛泽东还去衡阳，发展了蒋先云、黄静源等人入党，成立党小组，并建立了衡阳社会主义青年团。毛泽东十分重视工人运动，他帮助黄爱、庞人铨克服无政府主义和工团主义思想，介绍他们加入社会主义青年团，并改组劳工会。年底，他与李立三等亲赴安源党支部，发动工人运动。在此前后，湖南第一师范、湖南自修大学、湖南第三师范（衡阳）等学校，也建立了党支部，均由以毛泽东为书记的中共湖南支部领导。
1922年5月底，中共湘区委员会成立，书记由毛泽东担任，委员有何叔衡、易礼容、李立三、郭亮等。1923年4月，毛泽东调到中共中央工作，由李维汉继任中共湘区区委书记。
1927年6月24日，因“马日事变”，湖南的党组织遭到国民党反动派的极大破坏，许多共产党员和革命群众被血腥屠杀。中共中央决定组织新的湖南省委，派毛泽东任书记，夏明翰等17人为委员。