（To Loosen the Binds of a Hideous Disease）
《芝加哥论坛报》1986年3月3日，星期一
[加州圣迭戈电]想象一下你有时候情不自禁地想咬指甲的那种冲动，再把这种感觉放大一百万倍，你就会体会到那种怪异的自残冲动了。这种自残冲动是24年前由儿科医生和遗传学家威廉·尼亨（William Nyhan）发现的。
尼亨以他的名字给这一疾病命了名。从那以后，他致力于攻克这个可怕的遗传性儿科疾病，但是一直没有什么进展。
谈到莱希—尼亨综合征时，尼亨说：“这种病真是一个噩梦。绝对是我所见过的最严重的疾病。这些孩子的行为就像中了魔一样。”
在美国，多达2 000个家庭不得不与患有这种病的儿子——女孩从来不患此病——朝夕相处。这些患儿体内都缺乏某种酶，这不但摧垮了他们的身体，也摧垮了他们的精神。
这些患儿出生时显得很正常，但是随着年龄逐渐增长，他们无一例外地变得智力迟钝，并伴有剧烈痉挛，生活完全无法自理。甚至更糟的是，他们必须被一直捆起来——用绳子把他们的手和脚固定住——以防止他们攻击和撕咬自己或别人。
“每个家庭都觉得是碰上了一种特别的瘟疫，”身材瘦长、为人和善、今年59岁的尼亨说，“我曾试过把这些家庭组织起来，互相之间也有个照应，但是他们都回绝了。我想这是因为这些患儿中每个人的症状都很吓人，但是各人的症状又不相同。那些妈妈们担心要是自己的孩子与另一个患儿待在一起，可能会从对方学过来什么更吓人的东西。”
尼亨坚决支持基因疗法，这一革命性的实验技术为患有莱希—尼亨综合征的年轻人提供了唯一的希望。而他们代表着近4 000种不知名的遗传疾病折磨之下的数百万患者。
由于科学家们开发出了更为灵敏的遗传分析手段，被确定的遗传疾病数量正在急剧地增加。
举个例来说，大多数遗传性疾病都是罕见的。不过几乎每个星期都有带着先天性遗传异常的婴儿来到世上，这些遗传异常导致了一些主要的疾病如心血管疾病和心脏病、糖尿病、关节炎和变性疾病、早衰、精神分裂和其他神经疾病，以及某些癌症等。
在这4 000种遗传疾病中，已知有1 637种是由人体5万至10万个基因中的某一个发生突变而导致的。这些所谓的“单基因缺陷”将是基因疗法的首批实验对象。
一个世纪以来，人们在基因研究中一直心怀敬畏，但是现在大胆开始取代敬畏。这主要是由于科学家们掌握了打开基因的技术，从而使人们能深入到生命形式的最深的、分子的层次。基因成了可供人们操纵和调节的东西。
八、解释性报道奖
经过对一些简单生命形式（病毒、细菌、霉菌、果蝇）的基因进行了一番灵巧的修修补补之后，生物学家现在可以解读所有基因的化学遗传密码。科学家目前掌握的技术完全可以克隆任何一个器官的任何一个基因——从一只蘑菇到一个人——而且还可以决定其整个结构。
生物学知识的飞速发展孕育了医学领域的变革。基因疗法终将证明是一次了不起的医学创举，具有划时代意义的抗生素发现与之相比都要相形见绌。基因疗法的发展终将影响到世界上的每一个人。
目前正在开发一些模型系统，以教会医生们如何把东西定位于病变基因，如何在基因携带的信息中添加新的内容，如何修改基因或挪动它们，如何调节它们的活动。
表面上看来，莱希—尼亨综合征这种令人同情的罕见疾病——其发病率只有十万分之一——只是研究中一个不引人注意的角落。但是很多生物学家认为，莱希—尼亨病是基因疗法的实验场，是将来研究工作的一块奠基石。
在众多的基因中，科学家们已经抓住了导致莱希—尼亨综合征的那个叛徒。科学家在实验室中把它打开并进行了研究。修改过的基因已经被制造出来了。
几个月以前，这些正常基因似乎已经可以投入使用了，人们准备把它们放入一个青年的体内，以重新安置他的数百万个细胞从而治好他的病。莱希—尼亨综合征实在是太可怕了，只要有一线希望，病人和家属什么都愿意试一试。
然而，这种综合征——可能是医学中最神秘的疾病——又显示出了一些更为神秘的特性，尼亨和他的研究小组现在正在研究解决的途径。
作为一名生化学家和医生，尼亨被公认为世界上最了不起的遗传侦探之一。他是加州大学圣迭戈分校的儿科研究中心主席，在他的努力之下，这个美丽的海滨校园被改造成了医学界最繁忙的遗传疾病研究和治疗机构之一。
大多数人对他所研究的那些可怕疾病听都没有听说过。很多儿科医生甚至见都没有见到过这种神秘的疾病，而尼亨每天都要和这些疾病打交道。这种罕见的遗传疾病常见于儿童当中，很多患儿都是在尼亨这里第一次得到治疗，他说所有孩子的情况都让人心碎。
“我们正处于一个激动人心的时刻，”尼亨说，“我治疗的这些儿童——包括莱希—尼亨患者在内——被治愈的希望极为渺茫，但是他们完全应该被治愈。”
“以前我从来不敢说这样的话。但是由于有了基因疗法，我们基本上可以把出毛病的基因拿出来，而且有可能对它进行修补。对我来说，这个想法真是太神奇了。”
那些患有遗传疾病患儿的父母总要搬到加州来，以便离比尔·尼亨近一些。全世界的医生们一旦遇到不明原因的病例，总要沮丧地把令他们挠头的患儿送到他这里来。尽管他名气很大，尼亨和其他的儿科医生没什么两样，常常在凌晨3点的时候被心急如焚的父母们从睡梦中吵醒。每当这时候，尼亨的感觉和那些父母一样——没人商量，不知所措。好像这个世界上只有他才能帮上忙。有时候也确实是这样。
他研究的东西有着或者极为拗口或者生动形象的名字：胱氨酸尿、鸟氨酸转氨甲酰酶贫乏症、丙酸血症、槭糖尿病——这些还只是一小部分。
在所有这些疾病中，都有一个基因出现功能障碍，从而使毒素在血液和脑部聚积起来，并导致了身体和精神损伤。以前，这些疾病发作的时候几天甚至几个小时就会要了患者的命，人们一般通过节制饮食、维生素疗法和抗菌素等途径像走钢丝一样万分小心地对这些疾病进行控制。
但是在尼亨眼里，这些孩子都是“活动定时炸弹”。只有正常的新基因才能真正治愈他们。
莱希—尼亨综合征是由母亲在不知情的情况下传给其儿子的。仅仅因为一个基因发了狂，其结果就是一场几乎无法想象的灾难。不过，由于莱希—尼亨综合征同时作用于人的身体和精神，它为科学家们研究基因如何影响人的智力和行为提供了一个极好的病例。
莱希—尼亨综合征一类的疾病都是由于体内缺乏某种酶而引起的。酶是一种种类繁多的蛋白分子，在人体中发挥着催化剂的作用，控制着人体内成千上万的化学反应。从传送神经脉冲到组合基因，酶的作用无处不在。没有了它们生命将无法存在。
莱希—尼亨综合征源于一种叫做“管家基因”的东西，它制造着一种酶，这种酶有一个令人望而生畏的名字——次黄嘌呤鸟嘌呤转移酶（HGPRT）。这种酶是每个人体细胞中的一连串复杂生化反应所必不可少的成分，这些生化反应清除着人体内的尿酸。
人体内的每个细胞都能制造HGPRT，不过脑部基因制造的HGPRT数量是身体其他部位的50倍。如果HGPRT的数量过少，一些无法分解的废弃物就会在体内聚积起来，进而引起关节炎和肾脏伤害。如果体内一点HGPRT也没有，就会导致莱希—尼亨综合征。
患这种病的婴儿刚出生时很正常，但是到八个月的时候，他们的手臂和腿就会变得松软无力。行动开始出现痉挛现象。智力则完全停止发育，并普遍伴有痛苦的关节炎和肾结石。
接下来就是患儿在夜晚表现出来的恐怖行为，在一种从未有过的奇怪感觉控制下，这些婴儿身不由己地撕咬自己，攻击他们的亲人。
尼亨首次注意到这种疾病是在1962年。当时尼亨和他的一个学生迈克尔·莱希（Michael Lesch）医学博士正在约翰·霍普金斯医学院工作。一个智力迟钝、身体瘫痪并伴有痉挛症状的男孩被送到了急诊室。
“他叫迈克尔，当时只有4岁，”尼亨回忆说，“他是因为出现血尿而来就诊的。但是其他的一些东西使我们大为吃惊。他的嘴唇和手指都残破不全。这都是他自己弄的，我一生中还是头一次碰上这种自残现象。”
“造成这种情况的原因，正如后来所发现的，是一种完全无法控制的冲动，”尼亨说，他以一种加强语气强调了他的无奈，“这些孩子都很狂暴，一不留神他们就会自残。”
“所以必须一直限制他们的活动——把手和脚都捆起来。莱希—尼亨病患儿一有机会就可能弄掉自己的手指——他会把手指一口一口地咬断。哪怕只放开一小会儿，他都会弄得到处是血。”
其他一些患有严重智力障碍的少年也会弄伤自己，而且似乎感觉不到疼痛，但是患有莱希—尼亨综合征的儿童则会清清楚楚地感觉到疼痛。
“这些孩子疼啊。他们咬自己的时候会疼得大喊大叫。这真是太可怕了。只有把他们捆起来以防止过激行为时，他们才真正觉得高兴。当他们还是婴儿的时候，这些患儿整夜叫个不停，直到父母们学会了如何把他们牢牢地捆在床上。”
当他们被捆起来后，发生了一个令人难以置信的变化。尼亨曾在一家科学期刊上做过这样的描述：“这些孩子都有着聪明、善解人意的眼睛。他们与周围的人相处得非常好，和他们最亲近的人觉得对这些孩子说什么他们好像都听得懂。”
这种行为上的变化很古怪。“被捆起来的时候他们非常可爱，”尼亨说，“他们都很有幽默感，很愿意笑。”
这些孩子使尼亨想起了芭蕾舞《彼得罗什卡》中的主要人物，想起了他们悲喜交加的表情，夸张的姿态和手上戴的像连指手套一样的保护物。
“令人万分痛苦的是，”他说，“一些患儿甚至还有着正常的心智。而且很多患儿的智力并不是特别迟钝。他们了解自己的困境。这一点显然完全限制了他们的生活。”
“我治过一个会用蜡笔和铅笔的孩子。有一天，他突然想把铅笔塞进眼睛里去。他第一次试的时候没对准眼睛。但是这把他自己吓得要死，我也一样。现在，人们再也不让他碰手工制作了。”
一旦脱离束缚，这些孩子伤害自己的本事令尼亨非常惊奇。如果把他们放在轮椅里，一些孩子会把手指塞进车轮的辐条中。治疗脑中风的支架在他们手里也成了武器。他们会找到热水龙头把自己烫伤。他们还无法控制地呕吐——尼亨认为有时候他们是有意的——常常把生日晚会等家庭聚会弄成一团糟。
“这些孩子会突然袭击任何靠近他们的人，”尼亨说，“他们攻击那些护理他们的护士和医生，踢他们，打他们，把他们的眼镜打碎。有时候这些孩子还会养成一些令人难堪的习惯，如掐他们的母亲或护士的乳房，或者抓别人的生殖器。”
“我记得有一个男孩曾在我们这里治疗了几个月。圣诞节的时候他妈妈从另一个州来看他。当时有人曾送给他一辆玩具消防卡车作为圣诞礼物，他妈妈一进病房他就用玩具卡车打她。”
“不过另一方面，这些孩子对他们造成的伤害也非常懊悔。”
“他们慢慢长大并学会说话以后，在语言上也开始富有攻击性。他们喜欢说脏话，高声尖叫，恐吓别人。”
24年前尼亨第一次检查那个男孩时，发现这个孩子的尿样中充满了微小的尿酸晶体——这是痛风症的确凿证据。尼亨觉得非常惊讶，因为痛风症很少发生在儿童身上。
自从60年代以来，痛风症已经通过别嘌呤醇等药物得到了有效控制，这类药物控制了尿酸的形成。这意味着莱希—尼亨病患儿现在都能活到20多岁，而不是小小年纪就死去。但是这些药物对于造成灾难性影响的脑部功能障碍却一点效果也没有。
研究这个首例病例时，尼亨了解到这个男孩有一个哥哥也患有这种复杂的疾病，正在一个医疗机构接受治疗。这表明这种疾病极有可能是遗传性的。尼亨和莱希放下了手头其他的工作，对两个男孩进行了一年时间的研究。他们发现这两个孩子体内制造的尿酸数量是其他病人的10倍。
尼亨公布了他的发现以后，世界各地的医生都向他提供了类似的病例，从而使这种病的遗传性变得非常清楚了。仅在一个家族内，尼亨就发现15个男人患有这种病。但是他一直没发现有女性患上这种疾病。
60年代的时候，通过在试管里对人类基因和鼠基因进行融合，科学家们掌握了如何确定特定染色体上的基因的位置。
之所以要使用经过精心喂养的老鼠，是因为这种动物及其细胞为实验提供了非常充足的材料。由于鼠基因容易与人类基因融合，人体化学物质可以被分离出来。这使科学家们能够确定制造那些化学物质的特定基因。
1967年，尼亨的同事、加州大学圣迭戈分校的J·埃德温·西格米勒博士发现莱希—尼亨患儿体内都缺乏HGPRT酶。由此HGPRT迅速成为科学界的重点研究对象之一。
但是直到1982年遗传工程技术问世之后，加州大学圣迭戈分校的科学家（以及贝勒大学的另一组研究人员）才把HGPRT基因从包围它的染色体物质中分离出来。
加州大学圣迭戈分校的研究人员在儿科医生和遗传学家西奥多·弗里德曼的率领下，利用化学手段将HGPRT从DNA-—生命的决定性分子成分——中挑了出来，从而成功地克隆了这种基因。这些科学家真是一群天才。他们把人类DNA放入鼠细胞内，让鼠细胞制造人体需要的酶。
鼠细胞经过处理之后不带有任何HGPRT，然后与带有HGPRT的人类细胞融合到一起，放入一个石碟中。碟子中有一种叫做HAT的培养基，缺乏HGPRT的细胞无法在HAT中存活。
这些融合细胞中，有一小部分吞进了点儿人类DNA，其中一些DNA带有HGPRT基因。那些能让基因工作起来制造出HGPRT的细胞会存活下来并不断繁殖。
下一步是从老鼠DNA中取回人类基因。经过一番技艺高超的操作，弗里德曼成功地得到了一片基因。
然后弗里德曼研究小组用这片基因从破碎的人类基因中挖出了一个完整的HGPRT基因。通过对这个基因进行克隆，弗里德曼获得了源源不断的研究材料。他们计划把这种基因与莱希—尼亨病人的白血球放到一起进行组织培养，看看白血球能否制造出HGPRT。
但是尽管他们用尽了各种方法，基因就是不肯进到人体细胞里面去。
不过这个研究小组一直在与附近索尔克生物研究所的病毒学家英德·弗马一同进行研究。弗马以率先用病毒向新细胞传送基因而闻名世界。
为把正确的DNA送入细胞，弗马和其他科学家已经花了数年时间对病毒进行处理，以使病毒感染细胞而又不对细胞造成伤害。弗马的办法，实际上就是阉割病毒——以生化方式剪去促使病毒繁殖的基因，然后再把人类基因和相应的调节信号填进去。
1984年，这个研究小组使用弗马的病毒技术，成功地把健康的HGPRT基因送入了新细胞。通过对老鼠骨髓的实验，他们证明了可以用人类HGPRT基因对骨髓进行感染。实验用的老鼠都带上了这种基因，有的还制造出酶来。
这是首次成功地用病毒将一个异体基因放入骨髓中。
接着，在去年11月，弗里德曼研究小组设计出一种病毒，成功地把HGPRT基因植入了培养基中的人体骨髓细胞。这一成就非常重要，因为骨髓细胞制造的红血球和白血球会把替换基因带到身体的各个器官。
这些进展促使人们准备在莱希—尼亨患者身上进行实验，研究人员想把基因注入患者的骨髓中，看看到底会有什么结果。
但是莱希—尼亨综合征还存在着一个关键的科学难题。人体内所有细胞都不带有HGPRT时该病才会发生，但是最严重的症状却是大脑功能紊乱。
然而，在尸体解剖中却没有发现过任何脑部异常。莱希—尼亨患者的大脑看上去十分正常。
由此人们心中不禁燃起了希望，也许患者表现出来的智力迟钝、中风、痉挛、痛风、肾结石和其他疯狂行为并不是永久性的。也许它们可以被纠正过来。
这一想法遭到了其他科学家的质疑。
确实，骨髓可以随时自我补充，制造新的血液。骨髓易于获取，骨髓移植也是一门可操作的艺术。如果一切顺利，新的HGPRT基因会顺着病人的血流把酶送出去。随着基因不断复制自己，HGPRT也会被生产出来，越来越多，就像从水龙头里向外喷一样。很多基因被精心调节过，它们会自行打开或者关上。虽然科学家们对这一过程进行模拟实验时一直没有弄清其复杂的原理，但是新HGPRT基因会一直保持打开的状态。
这一切似乎为莱希—尼亨综合征提供了一个理想的治疗手段——除了一件事：目前为止还没有办法把新基因送到人的大脑。
大脑给基因疗法造成了一个巨大的难题。莱希—尼亨病人的痛苦是由脑细胞的功能受到损害而引起的，但脑细胞却不像骨髓细胞那样成熟后就开始自行繁殖。这样，送到大脑的遗传物质无法通过细胞分裂而扩散到其他细胞中去。
不仅如此，大脑还有一个高度发达的甄别机制——血液—大脑过滤层——对从血液进入大脑的物质进行过滤。科学家们利用病毒所运送的基因很可能被其排斥在外。因此纠正身体其他部分的基因缺陷可能对大脑不会产生什么作用。
不过，没有人知道调节其他的体细胞可以纠正哪些脑部病变。所以在进行实验工作的同时，弗里德曼和尼亨也试图寻找其他途径来判明基因疗法到底会不会起作用。
“我们对于这个模型的缺陷极为清楚。我们不了解脑部病变的性质。”身材瘦长、满脸胡须的弗里德曼承认。他被公认为基因疗法研究的先驱之一。
“也许有某个外围器官发生病变，比如肝脏，从而引起尿酸聚积，或无法供应大脑需要的某种东西。”
“有很多疾病看起来像是中枢神经系统疾病，但实际上却是肝脏疾病。苯丙酮酸尿症（PKU）就是这样一种疾病。它根本不是脑部疾病，但是它的症状和脑部异常一样。所以对于莱希—尼亨病人来说，还不能断定是脑部发生了病变。”
（弗里德曼所说的苯丙酮酸尿症是一种很有名的先天性代谢异常，该病1934年被首次发现。该病患者的体内无法对苯丙氨酸——所有食物蛋白质的组成成分之一——进行代谢，从而导致严重的智力迟钝。这种疾病可以通过严格控制饮食加以治疗。美国的所有新生婴儿在获准出院前都要被检查是否患有该病。）
此外，弗里德曼说，细胞之间确实存在着交流。有证据表明它们互相之间能够进行治疗。也许当医生对骨髓进行处理时，大脑会得到这一信息。不过这一点没有人能够确认。只有一个办法可以对其进行检验，就是在莱希—尼亨病人身上进行一次常规骨髓移植；这实际上相当于把病人直系亲属捐献的HGPRT基因注入病人体内，看它们是否起作用。
去年，由于骨髓移植技术已经非常成熟，尼亨向一个莱希—尼亨患者和他的家人提出了这一建议。这个患者22岁，他的一个直系亲属可以给他提供相匹配的身体组织。
患者的家人很痛快地同意进行实验。他们住在东海岸，为了方便医生做移植手术，专门搬到了加州，一个直系亲属为患者提供了健康的骨髓，当然，其中含有正常的HGPRT基因。
实验后的最初几天很让人着急。患者的身体接受了他兄弟的骨髓，很快就开始制造患者体内缺乏的酶。几天之后，患者让人把绑着他的东西拿开。没有它们他也可以入睡了。他开始自己进食。他也不再呕吐了——这是他最主要的症状之一。
接下来一切都变了样。
“有一周的时间他看上去都在好转，”尼亨说，“接着他肾部出现了结石。泌尿学家想不做手术就解决这个问题——他们从下面用了点工具，这个办法，你可以想象得到，即使有效也是非常痛苦的。结果是没起什么作用。所以医生最后还是给他做了一次手术，把结石拿出来。在这个过程中，他又出现了呕吐现象，人们又把他捆了起来。”
虽然患者已经接受了新的HGPRT基因，但是它们好像没起什么实质性的作用。尽管这是一条灾难性的消息，许多科学家对此并不感到惊讶。
“加利福尼亚的那些人遇到了一个难题：他们做了骨髓移植手术，而患者并没有像拉撒路那样立起来。”哈佛医学院的研究人员斯图尔特·奥金博士说，他在研究一种叫做脱氨基酶（ADA）缺陷的免疫系统疾病，该病是另一个被频繁提及的基因疗法候选目标。
实际上，由于莱希—尼亨骨髓移植没有成功，ADA已成为首选对象。“莱希—尼亨不大像个很好的病例。”奥金坚持说。
尼亨的研究小组不同意他的说法。尽管遇到了挫折，小组的研究人员认为这只不过是一次实验而已，如果有人抓住这一失败不放，弗里德曼总是非常不悦。“实验是不会失败的，”他坚持说，“实验总会告诉你点儿东西。”
暂时的改善是痴心妄想么？弗里德曼不知道，尼亨也不知道。那位年轻患者的情况令人如此难过，他的家人又是如此充满希望。
“我对移植的心情很复杂，”尼亨说，“我们做实验之前，我有一个理论上的假设，如果我们能把酶放入骨髓中并使它随血液流动，应该是能治好脑部疾病的。”
“跟特德（·弗里德曼）一样，我也一直在思考苯丙酮酸尿症（PKU），”他说，“你和我都没有苯丙酮酸尿症，因为我们的肝脏中有着必要的化学成分，从而使我们的大脑保持正常。没有这些化学成分的孩子就会变得智力迟钝。要是到了他们20岁时我才来给他们移植一个肝脏，他们的智力还是会迟钝下去。但是如果在他们两个星期大的时候进行移植，我就可以治好他们。”
“而且，如果你有着和我们的病人一样的智力，如果你一辈子都在自残，即使你体内有了那么一点点酶可以保护你，你也可能因为积习太深而无法摆脱这些行为。”
“还有一件事，如果我们希望骨髓把大量的神经胶质（结缔组织）细胞送入大脑，我们不会希望这一过程进行得太快。这个过程会拖上好几年的时间。所以我们的病人还是可以从中得到一些益处的。”
圣迭戈研究小组的下一步工作大概是尽快把基因送进去——在一个患有莱希—尼亨综合征的婴儿身上做一次常规骨髓移植，一锤定音地看看将基因植入骨髓到底会不会对大脑产生作用。
“这回你算说对了，”尼亨很赞同地说，“想通过移植来防止疾病可以，想治愈疾病就没那么容易了。”
“骨髓移植有一个很明确的时间界限。现在这些婴儿看起来都很正常，这种正常情况会维持6到8个月。我打心眼里希望能在这个期限里给婴儿进行移植。”
尽管这一阶段症状还不是很明显，但医生可以通过检查这些孩子是否缺乏HGPRT酶来对莱希—尼亨进行确诊。比如，是否缺乏HGPRT在羊膜刺穿术中可以看得很清楚。通过其他途径发现一个患儿是不大容易的，尼亨说。
“如果家族中有人得过这种病，我们就要对孕妇进行产前检查，一旦检查出胎儿有遗传缺陷，其亲属一般都会选择堕胎。当然也不是百分之百如此。有的人非常反对堕胎，任何情况下他们都不会加以考虑。”
“这就是我们已经取得的进展。”尼亨说。
“实验室里的研究工作正在进展之中，我们现在需要一个孩子，非常需要。也许我们可以赶在疾病发作之前就把基因敲定，在这方面我们是可以做一些工作的。也许我们可以一劳永逸地根除这个可怕的东西。”
（林木 译）