史迪威来到中国的时候，也正是日军在东南亚疯狂进攻的时候。这时中国的海岸线已经完全被封锁，所有港口都落入日军之手，缅甸成了中国唯一的对外通道，不过此时缅甸也危在旦夕——日军对缅甸的进攻早已在计划之中，日军在缅甸的作战意图是：一，确保马来半岛作战的侧后安全；二，切断美国支援中国的陆上通道；三，从缅甸威胁中国南方及对印度施加压力。
缅甸在战前是英国的殖民地，英美中对日宣战后，英国由于在东南亚只有很少的兵力，因此希望中国帮助其防守缅甸，与中国签订了《共同防御条约》。但同时英国又极不情愿中国插手东南亚，唯恐战后这片殖民地重新回到中国这个旧宗主国的怀抱；另外，英军对中国军队仍相当鄙视，所以，当蒋介石要派军进入缅甸保卫滇缅公路的时候遭到了时任盟军远东战场最高司令官维威尔的拒绝，他傲慢无礼地回答说：“要中国人来保卫缅甸，实在是大英帝国的耻辱。”蒋介石虽然十分恼怒，但也无可奈何，只好命令部队暂停入缅。
美国人在得知英国人拒绝了中国军队入缅请求之后感到不满，史汀生对英国人的这种傲慢无礼也感到有些恼火，他说维威尔“过于武断，不讲方法，还以旧日的英国方式对待中国”，罗斯福也对英国人的这种殖民态度劝谏道：“如果人口众多的中国走上日本近一个世纪来所走的道路，并拥有现代化的武器，将会出现什么情况呢？”他告诉丘吉尔，如果要中国在未来发挥大国作用，现在就必须像对待大国一样对待它。然而，邱吉尔这个老殖民主义者却一脸不屑地回答：“我出任英国首相不是为了主持大英帝国的葬礼。”（《史迪威与美国在华经验》，第311-312页，重庆出版社，1994年版）
丘吉尔作为政治家相当伟大，但作为军事家就有点平庸、甚至无能了，他在日军已经席卷东南亚的时候竟然仍判断说：“日本至少在马来亚的战争还没有胜利结束以前，不会对缅甸发动一次大规模的战役。”（[英]丘吉尔《第二次世界大战回忆录》，第四卷，第216页，商务印书馆1975年版）实际上，东南亚各国的部队形同虚设，当地英、法、荷殖民驻军兵力又严重不足，因此日军完全可以同时四面出击，且日军士气正盛，有时仅以数百兵力就敢向数千守军发动进攻，而很多守军都已经是惊弓之鸟，只要看见日本军旗就望风而逃，所以，日军在进攻东南亚的作战中根本就没遭遇像样的抵抗，如入无人之境般一路横扫过来。史迪威是2月25日抵达印度新德里的，而就在他还在途中的时候，即2月15日，英国防守新加坡的8万多人（其中英国约占一半，澳大利亚和印度部队占一半）的部队宣布无条件投降了。这次失败震惊了整个英国，邱吉尔也终于清醒了点，他说，这是一次“英国历史上最惨痛的灾难和人数最多的一次投降”。而就在进攻新加坡的同时，日军也对缅甸展开了大规模进攻，2月9日，日军第十五军的两个师团约6万余人在200架飞机的支援下一举突破萨尔温江，然后开始向锡唐河方向进攻。所以，当踌躇满志的当史迪威来到印度得知这一消息后颇感惊愕，他没有想到日军的进攻如此迅猛。另外，从世界战场来看，德国也正在向中东方向进攻，这颇有德日两国在中东某地会师的样子，史迪威不禁在日记中惊呼：“我的天哪！这到底是怎么回事？难道世界正在崩溃吗？”
新加坡的惨败终于让丘吉尔明白，英国在东南亚现在已经什么都不是了，如果再不求助于中国，英国就会失去新加坡之后再失去缅甸。所以，新加坡大投降后的第二天丘吉尔就给英国驻缅甸总督发去了一份电报，说：“我认为，缅甸以及同中国联系在整个（中国）战区中是重要的一环”。
此时，英军在缅甸仍有2个师和2个旅，共计4万兵力，这点兵力根本就阻挡不了日军。所以，丘吉尔同时向中国和澳大利亚求援，但澳大利亚自身难保，所以一口拒绝了丘吉尔的请求，反倒是蒋介石反应迅速，2月16日当天就从印度新德里（他当时正在访印）给重庆军事委员会发去了电报，“据英方代表之请求，仰光情况紧急，请速派第五军入缅——第五军大约使用于东吁仰光附近地区”（《林懋报告书》，中国军事图书馆存）。
但丘吉尔的请求来的太晚了，2月23日，日军已经突破英军在锡唐河的防线，防御该阵线的英印联军被打得狼狈不堪，损失惨重，只有大约3300人勉强逃回了东吁。锡唐河防线的陷落等于说仰光失去了屏障，仰光城内顿时陷入了一片恐慌之中。而曾经不可一世的英国远东最高司令维威尔将军现在则像个落水狗一样哀叹道：“这是历史上最惨重的军事灾难。日军的凶猛进攻、狡猾的战术和空中优势，使英军产生了一种难以名状的恐惧感和自卑感，几乎完全丧失了战斗意志。”缅甸的丢失，可以说大半原因是因为英国的傲慢。
1942年3月6日，史迪威终于在重庆正式拜见了蒋介石，而第一次见面，史迪威就急不可耐地提出了军事指挥权的问题。
在史迪威来的路上，宋美龄已经劝说蒋介石接受史迪威，并且口头上给予他索要的指挥权，当然，也仅仅是口头上。因此，当史迪威提出指挥权的问题后，蒋介石满口应允，于是史迪威忐忑不安的心才算落下来，他在日记中写道：“这使我送了一口气，现在我不用每天早晨在惶恐不安中醒来，发愁到底能做些什么来证实自己的存在了。那种日子实在令人难以接受！”
就在史迪威向蒋介石索要军队指挥权的时候，日军此刻正在炸毁仰光炼油厂和其他各种设施的爆破工作，而英军却正在向后方撤退，因而3月8日，日军也就大摇大摆地开进了仰光。3月9日，蒋介石与史迪威讨论缅甸作战的问题。蒋介石他告诉史迪威，他派往缅甸的第五军和第六军都是其精锐部队，在缅甸作战使用上千万要谨慎使用这支部队。他告诉史迪威，尽量不要做冒险性进攻，因为中国军队与日本军队存在十分巨大的差距——在中国军队相当于3倍日军的时候，可以进行防守；在中国军队相当于5倍日军的时候，才能够发动进攻。故而，蒋介石建议史迪威，在缅甸应该奉行纵深防御的战术，以防守为主，只有在日军相对孤立的时候才能发动进攻。而且，蒋介石还直言不讳地告诉史迪威，他不相信英国人，因为“英方作战于撤退时，事前多不通知在同一战区内活动之友军，更不欢迎我方参谋加入其总部中工作。（秦孝仪《中华民国重要史料初编—对日抗战时期》，第二编，第225页，台湾中央文物供应社1981年版）”。因此，蒋介石认为英军根本没有打算在缅甸好好地防御，他们只是想利用缅甸保卫印度。蒋介石希望史迪威能够约束住那些英国人，能够协调好中美英三国部队。
3月12日，“中国远征军第一路军司令长官司令部”成立，卫立煌任司令长官，杜聿明为副司令长官。后因卫立煌一直未能到任，因此，这支远征军实际上一直由杜聿明指挥。中国远征军第一路军由三个军组成，即第五军、第六军和第六十六军，总兵力10万人。蒋介石向入缅部队下达命令说：“对史参谋长之命令应绝对尊守”。
在远征军司令部成立前一天，史迪威飞赴缅甸腊戌。在史迪威的司令部里，只有14名美国军官和5名美国士兵，另外还有40名中国官兵，他们负责这个司令部的警卫、通信、交通和其他各种勤务。这个司令部里许多人都是第一次来到缅甸，对这里可以说完全陌生。在史迪威来到腊戌前，中国远征军的第五军二零零师已经于3月8日前进至东吁一线，二零零师的任务是在这里构筑防御阵地，阻止日军的继续前进，以便掩护远征军主力部队的展开。此时，英军仰光后，英印部队也在东吁以西的卑谬地区重新组织起防御阵地，中英两国部队因此在仰光以北250公里处组成了一条平行防御阵地。3月25日，英军驻缅部队司令亚历山大来到重庆面见蒋介石，他一方面感谢中国远征军入缅，另一方面向蒋介石表示，英军将坚守卑缪，并且准备反攻仰光。蒋介石尽管对英国人充满了不信任，但此次亚历山大亲自前来向蒋介石保证，蒋介石也就认为英军至少目前不会再后撤了。因此，蒋介石下令，200师坚守阵地，其他部队加紧入缅。
对于中国远征军的到来，日军并没太重视，因为中国在自己国土上一溃千里，在缅甸丛林里也未必能打赢。3月15日，日军确定了第十五集团军的计划：“大致于5月末以前，在曼德勒附近（实际是以曼德勒为中心的缅甸中部地区）捕捉、歼灭英蒋联军主力，随后将残余之敌从缅甸境内一扫而光。”
此时，日军仍处在进攻的巅峰之中，所向披靡的进攻气势让日军觉得无论是英军还是中国军队都根本不是他们的对手，因此，日军有些部队不等后续部队到达就已经开始进攻。日军西路第三十三师团由仰光沿伊洛瓦底江向仁安羌进攻；中路第五十五师团向勃固地区进攻，再向东吁方向，最后向曼德勒进攻；而作为五十五师团的第五十六师团和第十八师团在东吁附近集结后，作为东路军向莫契、垒固、东枝、雷列姆进攻，其最终目标是占领腊戌，目的就是切断中国远征军的退路，以便在曼德勒合围中英联军；第十八师团则直攻曼德勒。
看起来，中英联军和日军在曼德勒进行会战不可避免了。史迪威为联军制定的作战计划是：以第五军为迎击日军对曼德勒的正面作战；以第六军担任东路莫契、雷列姆方向的侧后掩护；第六十六军集结于曼德勒附近地区待命；英方的任务是负责西路伊洛瓦底江沿岸的防御。从这个计划就能看出，这是一个典型的西方正面作战方式，也就是与日军在曼德勒和东吁一带进行决战。3月17日，史迪威飞赴重庆，向蒋介石汇报缅甸战况以及曼德勒会战的作战计划。让史迪威没想到的是，蒋介石对史迪威并不认同——史迪威要求中国远征军一直向南挺进，然后在东吁一带展开作战；而蒋介石则认为，仰光已经陷落，那也就意味着缅甸南部对中国来说已经失去意义，因而应该把部队部署在曼德勒地区，这样做的目的是守住中印缅交通线，这才是蒋介石入缅作战的真正要保护的目标。也就是说，两人的作战目标有着根本的区别：蒋介石不希望用他的精锐部队与日军决战，只希望保护交通线就行了；而史迪威则想要与日军一决高低。换句话说，史迪威根本就没把蒋介石最初的“指示”当回事。两人由此发生了第一次争执，史迪威根本就没把蒋介石当成最高统帅，而是把自己当成最高指挥者，所以，他强令中国远征军和驻华、驻缅美国空军按照他自己的作战方案实施。
3月18日，日军开始对东吁发动进攻，40架飞机对地面进行了支援作战，东吁顷刻间一片瓦砾。20日，日军第五十五师团的1个团向东吁发起进攻，二零零师与敌进行了激烈的交战。由于二零零师的坚决抵抗，日军在损失300人后仍然没能打下东吁。22日，日军开始轰炸英军马圭空军基地，结果英国损失28架飞机，另有8架飞机无法起飞，21架受到不同程度损害，这一下导致联军几乎失去了在缅甸的空中作战能力，日军由此获得缅甸制空权。25日，日军第五十五师团全面出动，对东吁进行了合围攻击，二零零师仍然坚守。不久，日军第五十六师团也赶到，这使得中国守军腹背受敌，而增援东吁的新编第二十二师和第九十六师也遭到日军的顽强阻击，进展十分缓慢，至29日，东吁中国守军已经弹尽粮绝，危在旦夕。当晚，杜聿明亲自下令，放弃东吁，命令第二零零师突围，渡过锡唐河，前往耶达谢集结。东吁历时12天的保卫战至此结束，日军在此损失5000多人，中国守军也遭受重大伤亡。而英印联军却趁此机会得以从容撤退——英国人果真还是把中国军队当成掩护他们撤退的炮灰。
在东吁历保卫战中，不仅中国远征军和英印军队之间貌合神离，而且中国远征军的指挥也是双重的，即中国军队不得不按照史迪威的作战计划作战，但同时又不得不遵守蒋介石的命令保存实力。所以，在作战中就经常发生部队将领不听从史迪威命令的事，因而史迪威感到异常恼火，他指责说杜聿明没有服从他的命令，而是擅自下令二零零师撤退。于是他来到重庆向蒋介石告了杜聿明一状，他说：“我名义上是总指挥，但军长和师长们都不服从我的命令，而我又没有足够的权力强迫他们。我不能撤他们的职，更不能枪毙他们，仅仅同他们讲道理是毫无用处的。”随后，史迪威向蒋介石发出威胁说：“如果指挥官不服从我的命令，我就不能让美国空军第十航空队去支援这支部队。”
毕竟，史迪威是代表美国，他大发脾气蒋介石夫妇也就不得不做出些让步。因此，蒋介石和宋美龄于4月5日飞到缅甸眉苗，亲自主持了第五军、第六军高级军事会议。蒋介石这次来眉苗的两个目的就是，一，不得不给史迪威面子，撤换了中国远征军司令，由罗卓英取代杜聿明；二，拟定下一阶段的作战计划。蒋介石在会议上向中国远征军发布了5条命令：一，史迪威是美国派驻中国战区的参谋长，由他指挥中国远征军在缅甸的作战；二，罗卓英应接受史迪威的指挥，远征军各部也都要服从罗卓英的指挥；三，一切军事作战问题由史迪威全权作最后决定；四，史迪威有提升、撤职、惩罚所有军官的权力；五，与英国方面的交涉由史迪威负责接洽。
不过，中国远征军的指挥和计划调整并没有改变战场形势，就在4月5日当天，正当蒋介石召开军事会议的时候，日军第五十五师团开始向新编第二十二师防守的耶达谢、斯瓦等地发起进攻。4月11日，日军第十八师团也加入进攻。新编第二十二师只好进行渐次抵抗，边打边撤，同时用小部队实施骚扰攻击，尽量迟滞日军的进攻，至16日，新编第二十二师全部撤入彬文那阵地。同时，中国远征军的主力也在向彬文那集结，目的是执行新的斌文那作战计划。但中国远征军尚未完成部署，彬文那的两翼就已经出现危险。原来，负责进攻莫契、垒固、东枝的日军第五十六师团进展相当快，因为负责防御此阵线远征军第六军暂编第五十五师由于需要分兵防守，因而导致给阵地力量分散，防守因此实际上相当薄弱，所以当日军第五十六师团展开猛烈攻击的时候，远征军暂编第五十五师最终被击溃。4月9日，日军占领莫契，然后继续向前扩展，直奔南帕——这等于说，彬文那的右翼已经被打开。而在彬文那右翼被打开的同时，三心二意的英国军队也忘记了自己的誓言，完全不顾与中国共同制定的彬文那作战计划，再一次决定撤退。而且这一次他们是打算放弃缅甸退入印度了。英军于4月1日放弃了卑缪，5日又放弃了亚兰缪——而在撤退中，英国人的无耻也表现的淋漓尽致，他们竟然要求中国远征军前去接防沙斯瓦、马圭等地，这等于说是要中国人掩护英国人撤退。14日，英军放弃马圭。
英军的无耻撤退让彬文那流产了，远征军只好向北转移，希望能守住曼德勒。
就在中国远征军准备撤向曼德勒的时候，忽然接到英军的求救电报。原来，英缅第一师虽然迅速撤退，但仍在仁安羌被日军第三十三师包围，因而紧急向中国远征军求救，第一师师长在电台中焦急地喊道：“本师饮水及粮食断绝已经两日，困难万分，官兵无法维持，势将瓦解”。中国远征军并没有以见死不救回报英军的临阵脱逃，第六十六军新编第三十八师师长孙立人在得到命令后立即亲自率领第一一三团前往救援。孙立人这位接受美国军事教育出身的将领带领着这支全部美械装备的部队打了一次缅甸作战中最漂亮的救援战，这个团用美国式的作战方式，不吝惜弹药，顽强进攻，双方在19日拂晓一直打到下午3时，终于以一个团的兵力击溃了日军第三十三师团，干掉日军多达1200人，完成了这次解救任务。共计7000英军和500多新闻记者及英美部队眷属被救出。孙立人由此得到了西方世界的广泛好评和信任，他得到了英国女皇的嘉奖，这次仁安羌之战也被列入美国军校教材。而孙立人与西方、尤其是美国的关系由此奠定，日后，当美国希望推翻蒋介石的统治的时候，吴国桢和孙立人就成了美国想要扶植的对象。
日军攻占彬文那后，于4月18日开始向曼德勒大举进攻，而史迪威所制定的曼德勒会战实际上仍是一场溃败；而且，中国军队也再次成为掩护英军撤退的炮灰部队。中国远征军第五军第九十六师在进行了8天的艰苦抵抗之后，有效地掩护其他部队和英国部队的撤退，26日，英国部队全部退入到了印度英帕尔，既躲开了日军的攻击也避开了即将来临的雨季。然而，这种撤退就是用中国士兵的鲜血赢得的，“所惜苦战结果所取得之宝贵时间，我主力军既没有用以掩护撤退，又没有用以击破他方之敌，徒使战士之血膏于原野，而于全般战局上未能发生有效作用。”（《林懋报告书》，中国军事图书馆存）最后，史迪威和罗卓英不得不下令放弃曼德勒会战，各部队分别撤退。
这时，在撤退方向上，蒋介石和史迪威又发生了分歧，蒋介石当然希望部队撤回中国，但史迪威却要求中国远征军撤往印度。杜聿明率领的第五军无论如何也不愿意撤往印度，因为英国人在利用中国士兵的鲜血撤退回到印度后，却反过来向中国远征军表示，如果中国远征军撤往印度，那么英方要按照国际惯例来处理，即要收缴武器，接受检查，这等于说是按照难民、俘虏的待遇来处理，这当然让杜聿明和第五军难以接受。因此，杜聿明向罗卓英发电说：“我军败入印度，将为印人所不齿，拟仍向密支那转移，与畹町进攻密支那之敌决一死战，胜则保存缅北之一隅，败责在腾冲国境守备。”同时，杜聿明也向蒋介石发去了请求电报，蒋介石于7日回复杜聿明，同意他的计划：“我军应即向密支那、片马转移，勿再犹豫停顿。”但是，当杜聿明撤退的时候，日军已经占领了八莫、密支那等地，也就是说，杜聿明的退路已经被掐断。无奈，杜聿明只好命令部队向孟关、大洛方向前进，希望能取道孟关、大洛、葡萄线等地返回国内。但这是一条更加艰难的道路，部队在丛林中迷失了方向，疾病和大雨导致部队比战斗损失还严重。这迫使孙立人决定率领三十八师脱离第五军，向印度英帕尔撤退，也正因为如此，三十八师才得以较为完整地保留下来，并且以整齐的军容进入印度。第五军其余部队则冒着连绵不绝的大雨在茂密的丛林中艰难穿行在缅甸被称为“死亡之谷”的地方，等到部队来到新背洋附近的时候，这支部队已经是断绝粮食8天了，只能依靠挖食各种野菜充饥，而且，许多人患上了疾病，这导致死于疾病的就高达2000多人，连杜聿明本人也患上了回归热。直到史迪威派出美军飞机不断空投食物这才让这支狼狈不堪的部队不至于全军葬身于丛林中。到7月25日，杜聿明、廖耀湘等到达利多时，部队已经从撤退时的2万多人减少到不足3000人。第五军第九十六师的另一支部队，即炮兵和工程兵一部，从另一条路线返回国内，在6月14日进入缅甸野人山区，同样备受苦难，损失惨重，于8月17日抵达云南剑川。
最惨烈的就是第二零零师了，这支部队沿着八莫、南坎间撤退，5月与第六十六军新编第二十八师会合，然后穿越西保、摩谷封锁线，结果遭到日军伏击，师长戴安澜殉国，其余冲出伏击圈后由师步兵指挥官郑庭筱带领于6月17日抵达腾冲附近，全师此时不足2600人。
中国远征军第六军在整个缅甸作战中却奇怪地没有发挥出任何作用，其暂编第五十五师却在彬文那整师被击溃，师长陈勉吾回国后受到军法处置；其第四十九师和第九十三师在景栋率领下返回国内。
第六十六军，除孙立人带领的第三十八师退入印度外，其余两师放弃了腊戌，然后经腾冲转往怒江，再退往云南碧江。
至此，中国远征军在缅甸的军事行动以失败告终，出发时的10万人生还者不足4万人，日军在这次缅甸作战中损失的人数是2万多。
史迪威本人在下达了撤退命令后，就带领他的指挥部离开了远征军，他自己乘飞机轻松地于5月24日抵达印度的丁苏基，然后又去了新德里。他在撤退时给驻重庆的马格鲁将军发去了一封电报，他说：“我们现在英多以西50公里处，开始步行，带有武器，食品和地图，请勿担心。中国军队也将沿这条路线撤往印度，现部队已化整为零，由各部统率，已不需用命令指挥。这是短期内我的最后一份电报，再见。”至于这次失败，他在给马歇尔的电报中说：“英国人恐怕已经打算放弃缅甸了，如果他们真要打的话，在印度的英国驻军足以挽救缅甸的局势。亚历山大之所以不愿出兵，是因为他从伦敦得到了命令，叫他只是象征性地抵抗一下，然后撤出缅甸。”，而谁又能从伦敦下命令呢？只有丘吉尔。丘吉尔在其回忆录中这样说道：“在亚洲一片黑暗的那段日子里，罗斯福却要我为中国人看守缅甸，我不知道还有什么建议比美国人的这种胡思乱想更令人沮丧。——对英国人来说，放弃100个缅甸也不会比丢掉一个印度更重要。”