在沈担任江西巡抚期间，江西对外事务中最重要的事件发生了：从1862年3月开始，由一系列示威和骚乱构成的南昌反对教会的事件，但它不是孤立的事件。历史上，江西和湖南、湖北、浙江并列为最理想的传教地区。尽管1784年之后一段时期衰落了，但在1830年左右，中国奉教者有所增加。到了1846年，江西已有足够的教徒，可以和浙江分开而另立教区。1856年，江西教徒人数达到9000人。在奉教者集中的九江、南昌地区，冲突和迫害发生了。1855年，南昌郊外一所教堂被捣毁，一座龙王庙在原地建起。1860年，江西是执行上年12月间公布的迫害文告的几个省份之一，这个省有着反天主教的传统。
1860年之后，传教士可以享有更多的权利，天主教和中国人之间的紧张关系加剧了。传教士可以收回以前被没收的财产，可以租地、买地，任他们建筑房屋。天主教复兴的前景使传教士大受鼓舞，而中国人则大为反感。这时，中国官员一方面有保护传教士的义务，另一方面有维护中国人利益，特别是保卫传统价值和社会结构的责任，因而处于两难境地。这是1862年年初沈所面临的情势。
事情从1861年年末开始。法国拉撒路会的罗安当到达九江，他被指派为江西主教。他还带着他的中国助手方安之和另外6人。罗和方在中国传教都达17年以上。他们的目的是到南昌谈判，想收回被没收的天主教财产，扩建在城市以南3千米的庙巷教堂，还要建立一所新的育婴堂。方先到省城为罗作准备。他到达时，由南昌县候补知事夏燮和士绅首领、曾在福建任代理知县的张国经接见。不久，方即买下筷子巷的一所房屋作为育婴堂，收容了5～12岁的女孩共13人，另有养妇5人跟随人2名，他们都是江西本地人。
1862年1月17日，罗安当到达南昌，巡抚毓科弄不清接待传教士的礼仪，和夏燮商量。他们不想造成事端，便慷慨地接待了这个传教士，简直把他当做外国领事。罗随即离开，2月初又回来。大概对他初次所受接待的身份不满意，他在名片上增加一条虚拟的头衔“全权大使代表”。夏燮正要劝毓科谢绝接见，而毓已经安排好了全副的欢迎仪式，这通常是用来接待巡抚或总督的。南昌百姓和士绅已经为这一过分的尊敬感到吃惊，当罗要求按照新立的规矩容许基督教广泛传播时，公众都愤怒起来。更糟的是，公众误认他是二十多年前非法躲藏在庙巷教堂而被驱逐的传教士。于是公众变得更加愤慨。
不久，在3月上旬，两份激烈反对基督教的宣言在南昌出现。宣言由邻省湖南的士绅所写。他们猛烈抨击传教士和教徒们破坏传统，违反孝道，男女不分，还有吸取男童精液和妇人月经之类的恶行。传教士和教徒们还被指控是太平军的探子，因为两者同样是基督教徒。这些宣言由两个著名的地方士绅日夜赶印数万份并得到广泛流传。这些指控使公众对罗安当活动的怀疑更加肯定，特别是他的追随者守卫着育婴堂以及其中的同居者，公众认为其中必有秘密。此外，公众还真的害怕教徒们会串通“基督教徒”太平军攻打南昌。
这时，教会及其信徒的财产已经遭受损害，所以必须采取一定的措施。九江的英国领事可能受到罗安当的怂恿，警告沈说，法国人将开来炮舰要求赔偿。于是沈命令地方官员调查此事，同时于3月底或4月初给总理衙门送了报告，给皇帝的奏折也于4月11日送上。其后事实表明，这么早给北京通消息是明智之举，因为法国外交官最初提出的抗议依据来自中国人的信息，故语调温和。
沈的及时报告使中国人赢得了暂时的宽松，但是无法解决根本矛盾：如何安抚中国人民和法国人。于是军机处给了沈相当矛盾的指令：在寻求解决之道时，既不可进一步疏远法国人，也不可失去中国人的信任。总理衙门也劝沈尽快将所有损坏之处修复，态度要更温和，而且提醒他，在上海、宁波，朝廷和太平军对抗时，法国人（也有英国人）给予了可贵的军事援助。同时，总理衙门还送交法国人一份中国内情的可怖景象，为沈争取时间，并且说明了为什么不可能更快地解决问题的原因。
沈的行为只会导致进一步的反教会活动。真的，不久夏廷榘给沈送来了作为教会罪行的证据：一些人骨、血膏和一支铜管，说是从育婴堂拿到的。据说，血膏由儿童骨髓制成，而铜管是用来挖眼睛的。人骨是成人的，沈不理会这些，只坚持将另外几件送到总理衙门，让法国外交官澄清其用途，“以释绅民疑团”。为了想使条约变得对中国有利，他还说，不论这些东西属于什么性质，条约并没有允许教会收留孤儿。他还自己请求处分，因为没有做到预防事件的发生，及时将罪犯关进监牢，并且没有处理好整个事件。
照沈的想法，反教会事件是中国所面临的问题的征兆。第二次鸦片战争严重伤害了人民，更糟的是，条约使基督教徒受益。当教徒们变得更加趾高气扬时，公众对他们的敌意也在增长。在这样的情势下，任何官员企图安抚基督徒，比如修复他们被毁坏的房屋，只会引起其他中国人的更大仇恨。因此，沈推论说，如果他受到严厉责罚，外国人就会断了提出更多要求的念头；而中国人看到高级官员作了榜样，也会停止暴力行动。
沈的解决办法不可能被接受，甚至那些赞成他不和解态度的人也不会接受，因为那样只会使总理衙门处于尴尬地位，损害中国政府和官员们的威望。总理衙门看到沈不准备和法国人打交道，便试图采取半官方的办法：由沈派一名属下秘密会见罗安当，给他一笔钱，劝他“在更安静的地方”另建教堂。他们还强调这件事要做得保密，不要引起群众的愤怒。为了使沈改变想法，和总理衙门取得一致，总理衙门再次强调法国军事援助的重要性。7月中，沈接到这些指示，但是直到9月也没有派夏燮去见罗安当（他这时在九江）。不论怎样，这个传教士拒绝会见夏。不久罗动身前往北京，可能是去向法国外交使节哥士耆伯爵施加压力。
这时，哥士耆变得不耐烦了。他威胁说，如果地方官员仍然执拗，他将调动炮舰。可是总理衙门不在乎他的威胁，反而提出“干血”和铜管问题要求他作出解释。虽然作了解释——“干血”其实是酒，铜管是滤咖啡用的——哥士耆其实被衙门的策略所激怒，他第一次指名沈和曾国藩是反天主教活动的煽动者。由于心中有这样的想法，同时又被罗安当（这时在北京）所怂恿，10月间，哥士耆开出一份列出了种种严厉要求的清单，并威胁说，如果不能满足要求，就派炮舰到南昌。
然而这个事件不可能很快解决，因为当沈正在和士绅首领们讨论法国人的要求时，谣言传出：由法国人主笔而富有煽动性的布告要在五天之内张贴。这一谣言又激起了新的示威。情势高度紧张。李桓每次一跨出衙门就有成百人找他说话，吵闹着要他作出解释。同时，反基督教的文告到处出现。作者按照湖南人文章的思路，详述罗安当和方安之的罪行。他们主张拒绝任何赔偿的要求，因为中国需要稀缺的资财用于镇压叛乱。他们进一步威胁，如果罗安当胆敢回来，就要他的命，还号召人们处死那些追随他的恶行的人。官员们解释说，直到罗安当回来，法国人的布告不会张贴。公众的怒气才略消。然而，他们仍然强烈反对将财产转移给教会。因此，李桓建议，劝说罗安当将教堂建立在离城50千米以外的地方，避免引起公众不友好的注意。
为了摸清公众的意见，刺探反教会首领，沈有着可信赖的朋友。他们乔装行商，和人们谈话。他们发现，公众普遍仇视基督徒，易于相信反基督教文告的宣传。人们对于教徒们靠教会的帮助和庇护就能占有商店和土地感到愤愤不平。尽管没有事实根据，人们还是害怕基督徒充当卖国贼或太平军探子，这也为反基督教情绪火上加油。最后，沈发现人们对政府的关心冷嘲热讽。这些人说，官绅们不会抵制教会的要求，因为他们过于重视自己的前程，不会拿它来冒险。
这样，到1863年1月末，在法国人提出要求的两个月之后，皇帝和总理衙门反复指示沈尽早解决，但这一切并不能使沈改变态度。总理衙门只好绕过他，直接与哥士耆达成协议，派人护送罗安当从北京回到南昌，指令沿途官员予以接待。诏书还指示沈亲自接见这个传教士。
3月间，罗安当回来的消息一经传开，南昌人民再次激动起来。为了避免再发生事端，沈极力劝说罗安当留在九江谈判，并答应在那里即交付赔偿。但是罗安当拒绝了，还到安庆寻求曾国藩的支持。曾给予了友好的接待。4月3日，当罗安当前往安庆途中，南昌又出现布告，号召人民“商集所订处所，照前议行事”。官员无法使民众平静下来，不祥的气氛等待着罗安当。
罗安当并不畏缩，他于5月27日来到南昌。沈尽管先前提出异议，但还是为他安排好了住处并予接待。次日，沈派官员将城内居民妥为弹压，可是官员的命令无人理会，沈没有进一步采取行动。一名衙门胥役被派去为迎接罗安当进城作“准备”，当他靠近这个传教士的船时，喧嚷的人群向他扔了石头。罗安当意识到危险，迅速折回九江。骚动的人群极为愤怒，不肯散开，将怒火转向当地教徒，指责他们引诱传教士回来。天黑之前，6家教徒的店铺被拆平。
15个月的斗争以罗安当蒙受损失而告终。他现在愿意在九江谈判，而且同意了中国人的大部分要求。他答应放弃南昌的育婴堂和教堂，而在偏僻的地方建设新的；法国人起草的带煽动性的信仰自由的文告，被中国人起草的较为温和的文告所替代；赔款从7万两降为1.7万两。这些条款事后由双方政府签署。