书城医学肿瘤综合治疗与康复
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第90章 骨、皮肤肿瘤的综合治疗(1)

第一节 骨肉瘤

骨肉瘤是一种最常见的骨恶性肿瘤,是一种可形成骨样组织和骨组织的特殊的结缔组织肉瘤,恶性增生的菱形间质细胞直接产生骨样组织或未成熟骨。骨肉瘤基质细胞直接产生骨样或未成熟骨。除浆细胞骨髓瘤外,骨肉瘤是原发性骨恶性肿瘤中最常见的,它的发病率比软骨肉瘤多2倍,在骨肉瘤切片碱性磷酸酶的活性染色丰富。在美国骨肉瘤的发病率为1/10万,中国发病率为0.23/10万;城市和农村比为0.31∶0.18。骨肉瘤好发于长骨的干骺端,常见的转移部位为肺,其次为骨。

一、病理

肿瘤外观依据成骨多少以及继发性变化,分为成骨显着者,则质地坚硬如象牙;成骨极少,质地脆软如肉芽组织,其中仅夹杂少量砂粒样骨质;也有成骨程度介于两者之间。在同一肿瘤的不同部位,瘤细胞的分化程度和生长速度是不均衡的,因此肿瘤骨化亦不相同。分化越好、越成熟的肿瘤,骨化越显着。骨肉瘤按组织分类可分纤维母细胞型(纤维肉瘤样)、软骨母细胞型(软骨肉瘤样)、骨母细胞型、血管型。骨肉瘤不同的组织学类型恰好是根据肿瘤的不同基质来区分。Ross将骨肉瘤分成5种类型:骨母细胞型(44.5%),软骨母细胞型(26.6%)、成纤维细胞型(8.6%),混合型(3.1%)和再造变异型(17.2%)。成骨肉瘤的各种类型的5年生存率决定于肿瘤是属于哪一种类型。血清AKP含量与预后有关。随访AKP的值,如发现有升高,说明骨肉瘤有残余复发或转移。

二、临床表现

骨肉瘤可发生在任何年龄,但主要是发生在青少年11~30岁(占45.7%);男女之比为2∶1;肢体的长骨是骨肉瘤最常见的发病部位,其中股骨占41.5%,胫骨占16%,腓骨占15%;股骨下端最常见,特别是干骺端和骨骺端,而在骨和胫骨最常见是近端,约48%发生在膝关节部位,疼痛和肿胀是最常见的临床表现,开始时常为间歇性隐痛,迅速转为持续性剧痛,最后呈跳动性,使患者难以忍受;以后局部出现肿胀,由于肿瘤毗邻关节,常可引起相邻关节的疼痛而活动受限,甚至产生关节积液等。肿胀一般是按照骨的外形偏心性增大。肿瘤的质地是不同的,如是硬化性肿瘤,则质地如岩石样硬;如为溶骨型,质地如橡皮。肿瘤表面皮肤发亮、发热,搏动和毛细血管扩张少见,但有表面静脉怒张,偶尔可有病理性骨折;全身情况在初期尚佳,在后期或肿瘤生长迅速时往往有发热、全身不适、体重减轻、贫血及进行性消瘦,肺部转移的病灶即使很大也可无症状。

三、X线表现

1.松质骨和髓腔的改变

骨肉瘤较有特征的改变为骨质增生,其中以肿瘤性新骨形成为重要特点,此外反应性骨质增生亦掺杂在内,在X线表现方面都显示为骨质硬化增白。在干骺端松质骨和髓腔内的改变有以下几种:①均匀性毛玻璃样密度增高。②雾状、斑片状、团块状肿瘤新骨形成,这种肿瘤骨,X线易发现,是诊断骨肉瘤的重要依据之一。③反应性骨质硬化。④骨质破坏。大多数病变具有骨质破坏和增生两种表现,呈不规则的密度增加及减低区,晚期肿瘤破坏骨板,使骨骺线呈继续不连状态,最终肿瘤突破骨板向骨髓浸润,引起骨骺骨质硬化和破坏等改变。

2.骨皮质改变

早期x线表现为筛孔样或细条透光线,晚期X线表现为皮质表面凹凸不平,甚至全部皮质被破坏,而呈中断和消失,有时并发病理性骨折。

3.骨膜反应

为肿瘤的成骨和破骨所引起,不一定是肿瘤侵及骨膜的结果。肿瘤恶性程度越高或距骨膜越近,骨膜反应亦越明显。各种骨膜反应都有两个共同点:①骨膜反应外层比内层密度高,因为外层骨小梁较内层细、密、含钙量高。②骨膜反应和皮质间都有一个透亮间隙,由内层疏松的骨小梁与皮质间的较宽间隙所构成。

骨膜反应的X线常见以下两种表现:一是线样及葱皮样骨膜反应;二是垂直样骨膜反应,见于肿瘤生长活跃区或肿瘤侵犯皮质部位。

4.袖口征(Codman三角)

出现在肿瘤突破皮质形成软组织肿块的邻近部位,骨膜反应性增生特别迅速,越靠近肿瘤处新生长越多,形成三角形,三角形底部骨质被肿瘤破坏而表现为模糊和不规则。

5.组织肿块

为骨肿瘤向皮质外浸润而形成,X线表现为边界清楚的圆形、卵圆形阴影或呈弥漫性肿胀,与周围界限不清。

四、诊断依据

青少年患者,以骨骼局部疼痛和肿胀为主;X线表现为骨质增生,溶骨性破坏,骨膜反应,骨膜下有明显的新生骨增生,表现为典型的Codman三角及软组织肿块;切口活检或经皮穿刺活检可进一步明确诊断。

五、临床分期

T-原发肿瘤

Tx 原发肿瘤不能确定

T0未发现原发肿瘤

T1肿瘤限于骨皮质

T2肿瘤超过骨皮质

N-区域淋巴结

Nx 区域淋巴结转移不能确定

N0无区域淋巴结

N1有区域淋巴结

M-远处转移

Mx 远处转移不能确定

M0无远处转移

M1有远处转移

G-病理学分级

Gx 分化程度不能确定

G1高分化

G2中分化

G3低分化

G4未分化

注 尤文肉瘤和恶性淋巴瘤均为G4

临床病理分期

Ⅰa 期G1-2T1N0M0

Ⅰb 期 G1-2T2N0M0

Ⅱa 期 G3-4T1N0M0

Ⅱb 期 G3-4T2N0M0

Ⅲ 期 未定

Ⅳa期 任何G 任何TN1M0

Ⅳb期 任何G任何T任何NM1

六、综合治疗原则

1.治疗原则

(1)早期病例可手术的一般先行术前化疗、放疗,术后再行联合化疗、中医治疗、热疗,以巩固疗效,消灭可能残存的微小转移灶。(2)转移病例不能手术的病例,一般先行全身化疗,可视情况再行手术、放疗、化疗、热疗和中医治疗。

2.手术治疗

骨肉瘤是一进行性,病死率几乎不变的致命性的骨恶性肿瘤。截肢手术通常在肺部转移以前进行。对诊断后立即截肢和放疗后随访6个月再进行选择性截肢病例的世界性文献资料进行了统计和对照,立即进行截肢的5年生存率为21%,放疗加或不加截肢手术的5年生存率为23.8%,差异不明显。现随着辅助化疗、手术技术、骨重建等治疗方法的发展,骨肉瘤保肢治疗已成为主要趋势,使得80%~85%的患者得以保留肢体。保肢外科手术主要适应症是:① ⅠA、ⅠB、ⅡA期和部分化疗敏感的ⅡB期患者,且主要血管神经未受累;②局部软组织条件允许,可达到广泛性切除;③无转移病灶或转移病灶可治愈;④全身情况良好,且患者保肢愿望强烈;⑤能承受高额的化疗费用。若患者符合以上情况,则经有效的术前化疗后,即可接受保肢手术。骨肉瘤保肢术主要分为瘤段骨切除、骨关节重建、软组织覆盖三部分。

3.放射治疗

骨肉瘤对常规放疗不敏感,一般不单独使用。放射治疗主要用于术前放疗、术后放疗、术后放疗和放、化疗、热疗结合应用。术前放疗:为预防术后局部复发,一般行切口部位的放疗,常用方案:5GY×2次,或4GY×3次,当肿瘤过大,难以切除时,可照射2GY×20次。术中放疗:对保肢术可采用4~6MeV的电子线照射肿瘤残留部位,15~20Gy,应尽量避开大血管。术后放疗:对于术后局部肿瘤残留,行常规分割照射,(50~60)Gy/(5~6)周。采用高能X射线,可保护皮肤,放射野一般要包括长骨的残留部分,但不超过关节。也可在CT定位下,行局部肿瘤适形放疗,采用多野照射放疗,尽量避开关节软骨,为提高治疗效果,可放疗、化疗同时进行。

4.化学治疗

化疗最初应用于晚期病人,且获得成功,因而促使化疗应用于早期病人,以预防转移,新辅助化疗在骨肉瘤的治疗史上具有重要的意义。①可以早期进行全身化疗,以期消灭潜在的微小转移灶。②可以评估术前化疗疗效,指导术后化疗,或沿用原方案,或变改更有效的化疗方案和判断预后。③提高保肢率、减少复发率。④允许有充分时间,设计保肢方案,制作假肢。骨肿瘤大剂量综合化疗既能治疗肺转移瘤、挽救患者的生命,又能对原发瘤进行有效的治疗,挽救患者的肢体,使骨肉瘤患者的5年生存率从10%~20%上升为60%~76%。目前有多种治疗方案,美国西南地区肿瘤组报道,使用CTX、VCR、HN2和ADM( Conpadri1)方案,这些药物联合应用观察2年,55%患者的病情得到缓解,在目前治疗骨肉瘤中最多采用的是大剂量MTX与CF和ADM。

Ferrari等对182例肢体骨肉瘤患者采用大剂量异环磷酞胺(IFO)、甲氨喋呤(MTX)、顺铂(CDP)和阿霉素(DOX)新辅助化疗,患者的初次治疗采用IFO(15g/㎡)、MTX(12g/㎡)、CDP(120mg/㎡)、ADM( 75mg/㎡),术后接受2个周期的DOX(90mg/㎡),3个周期的大剂量IFO,MTX和CDP(120~150mg/㎡)化疗,结果初次治疗后病情无进展,平均随访55个月,患者的5年无瘤生存率64%,总生存率77%,90%以上患者行保肢手术。现Bacci等采用4种不同化疗方案、7种不同新辅助化疗方案治疗1148例无转移的肢体骨肉瘤,结果保肢率从20%增加到71%,5年无瘤生存率和总生存率分别为57%和66%,10年无瘤生存率和总生存率分别为52%和57%。

近几年来大量文献报道在手术前、后应用大剂量顺铂(DDP)进行动脉灌注治疗。化疗的主要目的为:①消灭微小转移灶,因为在得到诊断时80%以上病员已经在肺部有微细转移灶,这些病灶用目前的方法还不能检查到。②手术前应用化疗,可使肿瘤缩小,这样就有足够时间来为人工关节和其他代替物作准备。

骨肉瘤是一种高度血管化的肿瘤,血管生成自始至终贯穿于骨肉瘤浸润、生长和转移的全过程,骨肉瘤组织内的微血管密度成为肿瘤预后的重要指标,目前抗肿瘤血管生成治疗已成为骨肉瘤治疗的新方向;因此,临床上有必要在原发肿瘤切除后应考虑采用抑制血管生成抑制因子,试图减少肺转移发生的可能性。

5.肺部转移的处理

目前大部分学者都同意,在骨肉瘤有肺部转移的病例中,在切除原发病灶后,而又无其他部位转移灶情况下,进行开胸切除转移灶。肺部转移灶必须是局限性的,即使是多发也不要紧;骨肉瘤有肺部转移病灶时开胸行肺楔形切除,病例的5年生存率是相当高的。

肺转移出现的时间不同,是否对成骨肉瘤的患者的预后有影响,日本多个医疗中心组成的肿瘤协作组对该问题进行了研究,该研究将280例有肺转移的成骨肉瘤患者按上述肺转移出现的时间进行分组对照研究表明,在术前和术后化疗期间出现肺转移的患者预后较差;在成骨肉瘤确诊时就已有肺转移的患者,如果术前化疗的反应良好,则患者的预后较好;对在成骨肉瘤治疗后出现的肺转移的患者,如果进行肺部转移灶的切除术,则预后较好。根据这一研究提示:(1)了解肺转移出现的时间对成骨肉瘤患者预后的判断有一定的意义;(2)化疗的效果即成骨肉瘤对化疗的反应同患者的预后起到了非常重要的作用;(3)实施肺转移灶的切除术也有助于提高患者的生存率。对成骨肉瘤肺转移的患者,通过采用大剂量的卡铂和VP16(卡铂375 mg/㎡2小时内静脉输入连续4天,VP16450mg/㎡,静脉输入连续4天为一疗程,可以在4~6周后再进行一疗程)。辅以造血干细胞的支持治疗,在这一治疗的基础上,再进行手术治疗切除肿瘤,平均随访23个月后,14例患者生存,18例患者死亡;采用超大剂量化疗辅以自体干细胞的支持治疗是近年来研究的热点,并已在临床上实施,目前认为,采用这一方法必须具备一定的要求。(1)患者对化疗具有一定的敏感性,但常规剂量的化疗药尚不能完全控制病情;(2)患者具有较好的造血储备功能,可允许采集到一定数量的干细胞;(3)患者具有较好的身体情况和实施治疗的医院要具备干细胞采集、保存和治疗的条件。另一项提高患者生存率的方法就是实施肺转移灶的切除。有研究报告指出,对于肺部的转移病灶,不论是多发性的还是单发的,不论在一侧肺部还是两侧肺部,只要患者的全身情况允许,肿瘤可以被切除,就应该尽可能地切除。从目前的临床观察显示,多次进行肺部转移灶的切除对肺无明显影响。