清乾隆时，乾隆帝非常重对《永乐大典》的保存。乾隆三十九年（1774年），发生过一次《大典》失而复得的事件。当时《四库全书》修纂官黄寿龄，私自把六册《大典》带回家中阅读，被人偷去。清高宗对这件事非常恼火，他说：“《永乐大典》为世间未有之书，本不应该任纂修等携带外出。”命令立即“查询明确，据实覆奏”。步军统领尚书英廉严缉盗贼。
由于官府搜缉很紧，《大典》是宫内之物，书店和纸铺不敢收购，偷盗者无法脱手，又把这6册悄悄放回御河桥边。虽然《大典》失而复得，但黄寿龄受到罚俸3年的处分。从此，四库馆吸取教训，严格限制携书外出，《大典》遗失的机会自然减少了。
由于清政府的腐败，对《永乐大典》保管不善，以致《大典》又遭到第二次人为的破坏。《四库全书》修纂完毕后，一些馆臣视《大典》为“精华采尽，糟粕可捐”的多余之物。而后，嘉庆、道光间修《全唐文》时都曾利用过《永乐大典》，但保管制度已经相当松散。尤其是道光后，《大典》被束之高阁，蛛网尘封，虫咬鼠啮，无人过问。
更为可恨的是，一些官员乘机偷窃。按说，《永乐大典》在书籍中可称是庞然巨帙，不易拿走。可是翰林院的贪婪之徒偷盗伎俩极为巧妙。据缨基孙记载：官员早上进翰林院时，随带棉袍一件，打成包袱形状。晚上离院时，把棉袍穿在身上，却把两本《大典》包入包袱里。看守人员见到早上曾带包袱而来，理应晚上仍带包袱而去，丝毫不起疑心。日积月累，像文廷武之流一人就盗走一百多本。
《永乐大典》亡佚日多，逐渐流散出去，引起了一些帝国主义分子的觊觎，用每本十两银子的“高价”暗中收购。光绪元年（1875年）重修翰林院衙门时，清点《大典》已不到5000册，至二十年（1894年）六月，翁同龢曾入翰林院检查，竟只存800册了，亡佚之快，简直惊人。
《永乐大典》最大的厄运，还是帝国主义两次对中国的侵略。咸丰年间，英法帝国主义谋求扩大侵华特权未果，便发动了第二次鸦片战争。咸丰十年（1860年）英法联军侵占北京，大肆烧杀掳掠，攫夺珍贵文物，称为“万园之园”的清代皇家宫苑——圆明园，也被侵略者焚之一炬，化为灰烬。翰林院中的许多珍贵典籍，侵略军也肆意焚烧拿取，任意糟蹋。《四库全书》文渊阁本在这次劫乱中被焚毁，《永乐大典》也焚毁不少。当时相传英人劫走的《大典》最多，故后来黄公度出使英法时，王颂蔚临别赠诗说：“《大典》图书渊，渔猎资来学。岁久渐沦芜，往往山岩伏。颇闻伦敦城，稿尚盈两屋。愿君勤搜访，寄我采遗目。”
帝国分子掠夺我国珍贵文物的罪行是不胜枚举的，掠夺《永乐大典》仅是其中的一桩而已。事隔四十年，也就是光绪二十六年（1900年），《永乐大典》又遭受了另一场更为惨重的浩劫。英、美、德、法、俄、日、意、奥八个帝国主义国家，为了镇压义和团运动，阴谋瓜分中国，借口清政府“排外”，联合组成八国侵华联军入侵北京。翰林院坐落在东交民巷，与使馆区相接，该地遂沦为战场，存放《永乐大典》的敬一亭被毁，该书绝大部分被焚，其余也散落在瓦砾中，遍地皆是。帝国主义侵略军竟用《永乐大典》来代替砖块，构筑军事工事和铺路，甚至做成马槽，肆意糟蹋。
一些稍微懂得此书价值的侵略者，又乘机抢劫。英国使馆与翰林院毗邻，可谓“近水楼台”，劫走最多。英国使馆官员翟理斯在《使馆被围日记》中写道，当硝烟余烬尚未完全熄止的时候，他从翰林院的废墟中拾来一些《永乐大典》，其中卷13345这一册，作为“战利品”，后来交给他父亲收藏。
另一个叫朴笛内姆威尔的，在《庚子使馆被围记》中记录得更为详尽。他写道，翰林院里的藏书“排积成行”，“一望无尽”，“皆前人苦心之文字，均手钞本，凡数千万卷”；这些典籍“有与黄金等价者”，在猛烈的枪声中，有人用火具抛入翰林院，“无价之文字。亦多被焚。龙式池及井中，均书函狼藉，为人所抛弃。有绸面华丽之书，皆手订者；又有善书人所书文字，皆被人随意搬移。其在使馆中研究中国文学者，见宝贵之书如此之多，皆在平时决不能见者，心不能忍，皆称拣选抢归。自火光中觅一路，抢之而奔”。
朴笛南姆威尔、翟理斯等人，当然也是属于在火光中恣意“拣选”、抢之而奔者。这些帝国主义分子哄抢完毕后，还装模作样地到总理衙门报信，真正是贼喊捉贼。他们还恬不知耻地夸耀说：“将来中国遗失之文字，或在欧洲出现，亦一异事也。”
事后，在废墟堆中，还有不少人捡到《永乐大典》，译学馆官员刘可毅在侵略军的马槽下就捡到《大典》数十册。
经过这次浩劫，《永乐大典》的残存本被分割流散在世界各国的图书馆或私人手里，成为他们象征东方文化的陈列品或高价待沽的商品。有的甚至出现在旧书店或拍卖行里。1920年，时恭绰先生就曾在伦敦买回“戏”字韵中的一册。
帝国主义分子不但越火打劫，还千方百计地从中国私人手中攫夺，东洋文库便是一例。东洋文库的前身是莫利逊文库，为英人莫利逊创办，他在庚子事变中掠得《永乐大典》六册。莫利逊死后，东洋文库从他的妻子手里接收了六册《大典》，同时委托北京等地书肆，如有出卖《永乐大典》者，希望首先告诉他们，因此又购得多册。1943年春，东洋文库得悉吴兴嘉业堂所藏的49册要出售，便勾结大连满铁图书馆的松冈洋右强行购买，因此，这一大批《大典》为满铁图书馆占有了。
还有一些官吏和书商为贪图暴利，也随便将《大典》售于外人。民国三年（1914年），有个叫董康的官吏曾携带17册《大典》东渡日本贩卖。又如1948年北京解放前夕，美国还通过其在燕京大学的代理人，从该校图书馆取走该馆仅藏的一册《永乐大典》。
由于帝国主义的侵略和反动统治者的腐败，《永乐大典》在暗偷明抢、巧取豪夺之下、几乎丧失殆尽。残存的少量《大典》，有一些也远离了祖国，流散到异国他邦（美国有45册，英国38册，日本55册）。这部出类拔萃的文化典籍，遭受如此厄运，没有人不为之痛心。
在冷战期间，社会主义阵营内国家之间相互送还对方的文物。1951年6月，前苏联列宁格勒大学东方学系图书馆，把帝俄时代遗留下来的《永乐大典》11册送还给我国文化部。这是《永乐大典》自1900年八国联军劫掠灾难后，第一次从国外被送还。1954年6月，前苏联列宁图书馆又把原藏日本满铁图书馆的《永乐大典》52册，送还我国外交部，这两批永乐大典，都先后移交至北京图书馆（现中国国家图书馆）收藏。1954年，前苏联科学院又把《永乐大典》“梦”字韵一册送还给我国访苏代表团。
1955年12月，在原东德总理格罗提渥访华期间，将1900年从北京翰林院里散失出国流落至德国莱比锡大学图书馆的3册《永乐大典》送还我国，并由文化部移交北京图书馆（现中国国家图书馆）收藏。
这些资料珍品的失而复得真可谓我国文化界之万幸，这些图书内容，收录了价值极高已久已失传的书籍，对于研究古代社会、政治、经济、文化艺术等诸多方面均有填充空白之价值。
时至今日，冷战结束，国家间的关系已今非昔比，若要向那些盗掠我国文物的国家索要失窃之物是相当困难的。虽然我国政府和一些民间组织及私人在这方面作了积极的努力，但长路漫漫，坎坷重重。我们只能祝愿这些散失在外的珍贵人类遗产会得到妥善保护和有效利用，让我们中华民族的精华得以充分展露。