胡亥曾问赵高：怎样享尽人间的荣华富贵，而又能永远统治天下？赵高为了达到独揽朝政的目的，趁机向胡亥提出“灭大臣而远骨肉”的办法，消除异己。首当其冲的便是与他素不相合的蒙氏兄弟。蒙恬、蒙毅两兄弟，在始皇时期深受宠爱，蒙恬在外任军事要职，蒙毅在朝内出谋献策，人称忠信大臣。赵高曾犯过罪，当时蒙毅理内事，依法判了赵高的死刑，革除了他的宦籍，后来始皇因为赵高平时办事尽力，便赦免了他，恢复了他的官爵。赵高因此对蒙氏兄弟怀有刻骨之恨，同时他也惧怕蒙氏兄弟再次执掌大权，就对胡亥进谗言：“我听说先皇帝要册立你为太子已经很久了。只是蒙毅一再劝阻，他明明知道你贤明而拖延不让册立太子，这就是对你不忠，而且迷惑先帝。依我之见，不如把他杀了。”胡亥同意了，将蒙毅囚禁在代县，后来又以莫须有的罪名杀了蒙毅。接着秦二世又派遣使者到阳周，对蒙恬说：“你的过错很多，而你的弟弟又有大罪，按照法令要连累到你。”蒙恬对使者说：“从我的祖先到子孙，在秦国立功立信已经三代了，如今我统军三十万，身虽受囚禁，但凭我的势力完全可以背叛朝廷，然而我知道必死也要遵守节义的道理。”并用历史事实，极力劝谏秦二世。使者说：“我只是奉诏，对将军执行刑法，不敢把将军的话告诉皇上。”蒙恬深深长叹一声：“我什么时候得罪了上天，要无罪而被处死啊！”吞毒药自尽了。
蒙氏兄弟死后，赵高感到压力小多了，便把谋杀的锋芒转向在朝的大臣和诸公子。死于赵高阴谋毒计之下的无辜者究竟有多少人，史书没有详细记载，其中有十二个公子被杀头，十个公主被车裂，“相连坐被杀者不计其数”。
秦二世在赵高的唆使、怂恿之下，横征暴敛，暴虐无道。如大修阿房宫，又要修筑直道和驰道。赵高为了堵塞群议，防止胡亥与其他人接触，以利于他进一步把胡亥当做傀儡和篡夺皇位，就劝秦二世说：“皇帝天子的尊贵在于使大臣只能听其声音，而不能睹其容。”心无主见的胡亥采纳了他的意见，从此深居禁门之中，与赵高密决各种大事。
尽管如此，还有一人常使赵高感到不安，这便是李斯，因为他知道沙丘之墓的内幕。如果不除掉李斯，这一阴谋随时都有泄露的可能。李斯的存在，也同样成为他攫取一切权力的障碍。而李斯，也对赵高的日益骄恣不大服气，久而久之二人的矛盾不断加剧。除掉李斯就在赵高的谋划中日益突出。
时至秦末，统治阶级的腐败虐政，官吏的苛捐杂税，豪强的敲诈勒索以及无数的旱灾、水涝等灾难，使生产遭到严重破坏，把广大劳动人民逼向了苦难的深渊，爆发了我国历史上第一次全国农民大起义——陈胜吴广起义。六国旧贵族也乘机纷纷而起，与农民起义相呼应，到处是反秦的战火。李斯非常焦急，总想找机会与胡亥商议，怎奈胡亥钻入深宫，连面也见不到。赵高听说李斯想见二世，假装关切地找李斯说：“现在关东的强盗越来越多，陛下不发兵剿灭他们，却忙着修阿房宫，打猎游玩，你为何不劝谏一下呢？”李斯说：“我很早就想找陛下说说，但陛下深居宫中，不坐朝廷，想说不能说，想见没机会啊。”赵高答应给李斯引见。于是赵高故意在胡亥拥娇妻、挽美妾、狂歌乱舞到兴致最浓的时候通知李斯，李斯一听，慌忙赶去求见，却被拒绝。一连几次都是这样，这一来把二世激恼了：“平常我有空时丞相不来，我正玩得高兴，他却偏要来奏事，岂不是和我过不去吗？”赵高乘机诋毁李斯，说他纵容其子李由与陈胜结好，密谋造反。
李斯看穿了赵高的诡计，上奏书揭发赵高：“赵高本是个卑贱的人，不懂得道理，贪心不足，求利不止，地位权势仅次于君主，私欲极大，很危险。”同时进谏皇上，减轻劳役赋税，停修阿房宫，以息民怨。他的这些进谏，胡亥不仅不听，反而为赵高辩解：“夫高，以忠得进，以信守立，朕实贤之。”在赵高的挑拨下，李斯被囚禁监狱，后被判处五刑，在咸阳市执行腰斩示众。李斯的父母、兄弟、妻子三族之人也都被诛杀。
三
李斯死后，秦二世封赵高为丞相。秦朝政治几乎都在赵高的把持下，朝廷上大小事情，常由赵高一人决定。他的威权一日盛于一日，吹牛拍马的人便蜂拥而来。赵高家中，从早到晚，车水马龙，冠盖如云，来来往往的富翁大贾，更是不绝于路。他利用手中的职权，一方面对关系国计民生的各项经济事务横加干涉，侵夺民日，操纵赋税，控制国库……无非是借公肥私。另一方面又鬻官卖爵、聚敛厚财。当时形成的风气是官由贿成，而且贿赂必须丰厚，贿少则不成。赵高不仅将自己的弟弟赵成、女婿阎乐等人委以要职，而且把和他经济往来多的许多商贾之人也委以重要官职。几年的时间，赵高就成了财富难以计数的富翁，其爪牙也大发横财，国家的财力却日趋薄弱。
同所有阴谋家、野心家一样，赵高的权欲和贪欲是无止境的。秦二世三年（前207年）夏，项羽在巨鹿击败秦军，俘虏了王离，章邯投降。八月，赵高密谋造反，怕群臣不听使唤，于是便设法试探虚实。他把一头鹿献给二世，说这是一匹马。二世笑着说：“丞相你错了，怎么指鹿为马？”赵高于是就问大臣是鹿是马。众大臣慑于赵高的权势，多数回答是马，也有人回答是鹿。赵高把说鹿的人暗暗记下，假借罪名予以惩处。从此，大臣都看赵高的眼色行事。秦二世见赵高指鹿为马，非常吃惊，以为自己神经错乱，便把太医找来占卜在赵高的授意下，太医要秦二世住进上林苑斋戒，后又移居望夷宫，天天游玩打猎，不问政事。
赵高看看时机已到，就与他的弟弟郎中令赵成、女婿成阳令阎乐一起谋划杀死胡亥的计划。他们乘望夷宫守备不严的时候，由赵成为内应，阎乐率兵闯入宫中。阎乐杀掉卫令和警卫士兵，直逼胡亥的卧室。胡亥在慌乱中指挥左右反击，但没有一个人敢出战，侍卫纷纷逃散。只有一个年小的宦官没有离去，胡亥焦急地说：“你为何不早告诉我赵高要谋反，以致有今天？”宦官惶恐地说：“正是因为臣下不敢说，才活到今天，倘若臣下早说了，现在已经不能跟随陛下到这里了。”阎乐提着剑闯了进来，指着胡亥说：“你骄恣无道，诛杀无辜，天下人都反对你，你自己看着办吧！”胡亥对赵高还存有一线希望，拱手问阎乐：“可以让我见见丞相吗？”阎乐回答：“不行！”胡亥又问：“我愿让出天子，给我一个郡为王，可以吗？”阎乐理也不理。胡亥又请求：“那么万户侯？”阎乐仍不允。“或者让我跟妻子、儿女做普通老百姓？”阎乐说：“我是接受丞相的命令，替天下人杀死你，你的请求虽然多，我也不敢向他汇报。”胡亥这才意识到末日来临，在阎乐的威逼下，抽剑自杀。时年二十四岁，做了三年的皇帝。
二世死后，赵高随即抱上皇袍上殿，想做皇帝，然而大臣却无一人前来祝贺。赵高无奈之下，不得不立胡亥侄子子婴为秦王。子婴心里十分明白赵高的险恶用心，知赵高此举，无非是为了掩人耳目，日后必定夷宗室而自立，因此也制定了铲除赵高的计划。
原来赵高要子婴斋戒五日后正式即王位。等到斋戒的期限到了，赵高便派人来请子婴接受王印，正式登基。可是，子婴推说有病，不肯前往。赵高无奈只好自己亲自去请。赵高一到，子婴遂令埋伏在斋戒宫殿里的卫士刺杀了这个坏事做绝的贪宦赵高，并诛杀赵高家三族。臣民闻赵高已死，都争相走访庆贺。
赵高入秦宫二十多年，依靠弄虚作假屏权不止，贪欲不足，终得报应。他通过发动两次宫廷政变，陷害了无数无辜，加速了秦朝的灭亡。他扰乱了秦朝正常的政治制度，首开了宦官专权的先河，同时他也以颠倒是非、混淆黑白的“指鹿为马”的始作俑者被永远地钉在历史的耻辱柱上，世世代代遭人唾骂，遗臭万年。