朱元璋一生共有26个儿子，长子朱标立为太子，为人仁厚，十分重情谊。他的老师宋濂是明初大儒，主持编撰了《元史》。虽然朱元璋为人好猜嫉，杀死了不少忠臣。但宋濂为人谨慎，总算平安退休。偏偏他的孙子宋慎被牵连进了“胡惟庸案”。太子亲自求情，遭到了朱元璋的拒绝。仁厚善良的朱标见求情不准，自觉无颜面对老师，竟去投水自杀。幸好被人救下。
可惜朱标这样一位让人期待的皇储还是英年早逝，早朱元璋六年（公元1392年，即洪武二十五年）病故，年仅38岁，史称“懿文太子”。按照嫡长子继承制，朱元璋并没有在其他儿子中选拔储君。而是立朱标之子朱允炆为皇太孙。
朱允炆和朱标一样性情十分柔弱。据说有一次朱元璋和众皇子皇孙一道游园，明太祖见微风吹动辇驾骏马的尾巴，心中一动想，脱口吟出一个上联：“风吹马尾千条线”，让儿孙们应对。朱允炆对的下联是“雨打羊毛一片毡。”明太祖一听不禁暗自皱紧了眉毛，脸色一沉。旁边的朱棣，说道：“儿臣也有一下联。”明太祖叫他说来听听。朱棣说道：“日照龙鳞万点金。”明太祖一听觉得朱棣的下联不仅工整，而且符合帝王之家的气魄，不由得也大为赞赏。
朱允炆虽然年幼软弱但也并非昏庸无能，其实他对局面的认识相当清醒。一天，朱元璋得意地握住朱允炆的手，笑着说：“我已把可能威胁你帝位的大臣们都杀了，而且你的叔叔们也在四方给你戍边（明初采用的是分封制，朱元璋的儿子在各地封王），一旦有什么叛乱，他们就会勤王的，大明江山永固，你的皇位高枕无忧了。”朱允炆反问道：“如果叔叔们造反，那该怎么办呢？”朱朱元璋顿时语塞，只好反问道：“你看怎么办呢？”朱允炆说：“以德怀之，以礼制之。”意思就是说要用君主的厚待和仁德来安抚，用礼法来对他们加以约束。朱元璋这才比较能放心。
洪武三十一年，朱元璋去世，享年71岁。朱允炆即位，是为建文帝。同时，建文帝身居北平燕王朱棣，正日窥视着的皇位。朱氏皇族内部一场争夺权夺势的血战即将开始。
朱棣自幼聪明伶俐，十岁即被封为燕王。后随岳父徐达从军多年，不仅武艺高超，而且有谋略。在讨伐蒙古的战役，多次立功。位军高权重，威名远扬。太子朱标死后，明太祖有意立朱棣为储君，大臣们以为会引起皇子们的纷争，就劝阻了这一想法。朱棣心中难以平衡，更滋长了他夺取皇位的野心。
明帝朱允炆对藩王叔叔们的权力过大一直忧心忡忡。即位后听从了大臣齐泰、黄子澄的建议，先将势力较小的藩王铲除。于是就将周、齐、湘、代、岷五王削去王爵，降为平民。可这样一来未免打草惊蛇，使王族内部矛盾激化。建文帝暗中派人监视朱棣，朱棣觉得与其束手就擒，不如举兵造反。于是杀了的监视的密探，建文元年（1399）七月五日。朱棣打着“清君侧”的旗号，说要起兵诛杀皇帝身边齐泰、黄子澄等坏人。历史上著名的“靖难之役”爆发了。
朱棣先闪电之势扫平了北平四周的怀柔、密云、蓟州、遵化等州县，抢占了各个军事要塞，解除后顾之忧。以逸待劳，从容对付朝廷的问罪之师。这时朝中能征善战的将领早被朱元璋杀得差不多。朝廷无将可用的局面下只好起用年近古稀的耿炳文挂帅，率军30万北伐。建文元年八月，燕王在中秋当晚连夜奔袭了南军先头部队。随即又在滹沱河大胜南军主力。建文帝听只好听从黄子澄的意见，拜李景隆为大将军，取代耿炳文对继续作战。
李景隆是个不学无术的膏梁子弟，根本不会带兵。朱棣故意不在芦沟桥设防，诱敌深入。让儿子朱高炽固守北平，而独自领兵向永平大宁，逼宁王交出精锐部队。无能的李景隆一听朱棣率军去了永平，当即率师直攻北平城下。此时朱高炽已在北平城内严密布防。李景隆不懂军法，指挥失当，几次攻城无果。都督瞿能是南军中少有的将才，他带千余骑，杀到了张掖门，但李景隆贪功，要瞿能等大部队总攻。战机转瞬间即逝。燕军连夜在城墙上泼水，水结成厚冰。第二天，南军已经无法攀城进攻了。这时朱棣已得胜回师，内外夹攻，南军大败，李景隆乘夜连夜逃到德州，整个队伍全部溃散。
建文帝被身边大臣的花言巧语所蒙蔽，反而嘉奖了打败仗的李景隆。不久，李景隆在各地征调了60万大军。但很快又被燕军大败于白沟河，南军将士被杀死的有十几万人。建文帝对一败再败的李景隆忍无可忍，以盛庸代替了他的大将军职务。
但是局面已无法扭转，燕军势如破竹，步步逼近南京。建文四年（1402年）六月初三，朱棣部队开始渡江。南岸的守兵全线崩溃。建文帝派人议和，朱棣根本不予理睬，大军直压南京城下。十三日，负责守卫金川门的李景隆开门投降。燕王终于进入京，文武百官跪迎路旁，建文帝已不知去向。有人说他建文帝在宫中自焚，又有人说建文帝由地道逃走，出家为僧，更有人说他泛舟东海，流亡海外。建文帝的真正下落无从考究，成为悬案。同年，燕王朱棣在群臣的拥戴下即位，是为明成祖，年号永乐。