书城保健养生癌症不可怕——30年肿瘤诊疗手记
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第22章 癌症复发不等于“山穷水尽”(2)

食管癌如在术后CA125、CEA、CA153降低,在复查时再度升高持续不退,要考虑肿瘤复发或转移可能。

肝癌主要血清指标是甲胎蛋白(AFP),它升高表示肿瘤恶化,下降表示肿瘤稳定或缓解。

乳腺癌血清指标主要是CEA、CA153、CA125,一般情况下如果乳腺癌骨转移有两处以上的部位发生,其灵敏度为100%。

肿瘤血清指标的运用必须联合测定分析,术前、术后综合对照比较才会有明显的参考价值。

肿瘤血清标志物和乳腺癌的基因检测,对乳腺癌的诊断以及了解乳腺癌治疗后的肿瘤变化具有非常重要的价值。临床医生通常根据这些检测报告来制订下一步的治疗方案。

曾经有一位乳腺癌患者取了报告单之后来找我,要求知道她化验的结果好不好?是不是需要化疗?那报告单上表示PS2阳性,ER(+)PR(+),看着报告单,我问:“你当时乳房的肿块是不是只有2cm左右,比较小。”

“是的,淋巴结也没有转移,我们那里的医生要求我再做两次化疗,但我已经做过两次了。”“根据你的化验报告情况,我认为不需要再做化疗了,只要口服三苯氧胺药物进行内分泌治疗就可以了。”病人按照建议,三苯氧胺10mg每天二次口服至今,每次复查情况都很好,生活得很健康。

对原发肿瘤的治疗,包括对复发病人的“首诊”治疗,要采取合理的、有针对性的治疗方案,在当前有条件进行肿瘤标志物检查时,就应该在检查后再根据检查情况来制订治疗方案。

曾有一位乳腺癌患者两年前在当地医院行乳腺癌根治术,手术后采用化疗12次,人感到很疲乏,白细胞已经相当低。2005年3月发现肿瘤复发并转移肋骨及胸骨部,肝脏也可见1cm大小的肿瘤转移灶,虽然进行了多次阿霉素、泰素等联合化疗,但效果不明显,经过会诊将原病理切片乳腺癌标本进一步检测,结果Her2/neu呈阳性高表达(+++),即采用了赫赛汀(herceptin)治疗,首次4mg/kg静脉内使用,以后2mg/kg,2个疗程后病情缓解,再加希罗达药物口服2个疗程后肝脏转移灶基本消失,骨转移部位也有所减轻。因此对任何肿瘤治疗前都应该制订一个合理的方案,这个方案应该是在各项检查基础上科学地制订的,是“个体化”的。

Her2/neu过度表达是乳腺癌的一个独立预后因子,一般Her2/neu过度表达见于20%~30%的乳腺癌患者,对这些病人采用含有蒽环类或紫杉类的化疗方案治疗可能有一定的效果。

曾有一位肺癌患者手术治疗后,肿瘤标志物一度下降,但没有完全正常,在其他医院接着进行化疗两个疗程,指标不仅没有下降反而上升。我认为该化疗方案需要更换,因为用这个抗癌药的治疗方案可能对肿瘤不敏感,但我的建议未被采纳,继续采用原方案化疗四次,结果越化疗指标越高,三项肿瘤指标都超过正常值的数倍,不到一年时间就发生了肝脏转移。肿瘤标志物和乳腺癌基因检测,与各类肿瘤治疗及术后复查有很大的相关性,感兴趣的读者可以看看相关链接。

对于肿瘤复发的治疗,仍然要坚持“综合治疗”的方针,要考虑病人的免疫力,任何“过度治疗”与放弃治疗一样是不可取的,医生要鼓励病人树立战胜疾病的信心,这对肿瘤复发病人来说是一剂良药。

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1.肿瘤血清标志物在临床中具体的表达与应用。

CEA对肺癌阳性率达65%,CA125对肺癌阳性率达约85%,两者如均升高对肺癌的诊断极有帮助。血清铁蛋白测定阳性可达26%左右。

CA153随肿瘤的期别升高而升高,对转移者CA199,CA153升高明显。

血清肿瘤标志物可联合检测CEA、CA125、CA153、CA199,其中两项指标血清值降低或正常表明效果比较好,升高表示治疗无效或者原有肿瘤在增大。

鳞状细胞相关抗原(SCCAg),肺鳞癌患者中阳性率为40%~60%,术后患者出现复发和转移时,SCCAg水平的升高亦早于临床。

细胞角蛋白211片段(CYFRA211),对非小细胞肺癌的敏感性达50%~65%,特异性可达96%。

糖类抗原199(CA199)在肺内转移的患者中升高幅度最大,敏感性为50%。

大肠癌行CEA、CA125肿瘤血清标志物检查,如在治疗后指标反而明显增高,说明病情不稳定。尤其在化疗后仍无下降,考虑化疗药物效果不明显,有耐药情况,需要更换。长期数值不下降说明有肿瘤复发转移的可能,下降后再升高提示复发可能。

2.部分肿瘤血清指标的产生。

癌胚抗原(CEA)是最早发现在胚胎性肿瘤组织外,在成人胃肠、肺、乳腺等腺癌组织中均有表达。CEA存在于细胞膜上,易于脱入人体液之中,因此,临床上常测定血清中CEA水平辅助诊断。肿瘤患者的CEA增高,可能与癌基因的变化有关,细胞癌变时,相应染色体上的基因发生阻抑,致使原来被阻抑的基因在癌组织中重新活跃并产生CEA。除肺癌外,消化道、泌尿生殖道肿瘤、甲状腺癌、宫颈癌及乳腺癌等都有CEA升高。

鳞状细胞相关抗原(SCCAg)是肿瘤抗原TA4的一个组成部分,最早是从宫颈癌中分离得到,最初用作宫颈癌的TM,后来发现SCCAg也存在于肺、咽、食管、口腔等多个部位的肿瘤中,特别是鳞状细胞癌。在肺癌患者中阳性率为40%~60%。

鳞癌相关抗原(SCCAg)是正常鳞状细胞产生的,但由于细胞与血液之间存在屏障作用,血液中SCCAg水平较低。而肿瘤的浸润生长使得SCCAg扩散入血成为可能,所以宫颈癌患者的血SCCAg水平通常较高。

细胞角蛋白211片段(CYFRA211)存在于肺癌、食管癌等上皮起源的肿瘤细胞质中,当肿瘤细胞溶解或坏死时,CYFRA211可被释放至血清。在健康人中,CYFRA211水平与年龄、性别、吸烟有关。在肺癌中阳性率可达60%~85%。

糖类抗原125(CA125)最初是用卵巢细胞为免疫原制备的单抗CA125的相关抗原,后来发现肺癌患者血清CA125亦有较高的阳性率,其敏感性为30%~61%,在卵巢癌的诊断中敏感性为71%~78%,80%的卵巢癌患者中CA125>35U/ml,Ⅰ期患者50%CA125升高,Ⅱ期患者90%CA125升高,Ⅲ期和Ⅳ期患者CA125大于90%升高。若CA125高于200U/ml,则提示有转移灶。

糖类抗原153(CA153)是一种由腺体分泌的黏蛋白,可以存在于多种腺癌内,如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等,临床上常用于乳腺癌、卵巢癌的检测。近年来CA125对肺癌的诊断有较高的临床价值,对肺癌的敏感性为58.8%,对肺腺癌的敏感性为74%,随着肺癌期别的升高而升高。

糖类抗原199(CA199)是以人结肠癌细胞系SW116为免疫原制备的单抗NS199所识别的抗原,最初用于胰腺癌、结肠癌、胆囊癌等的诊断,后发现CA199在其他恶性肿瘤(如乳腺癌、肺癌、子宫癌、前列腺癌、卵巢癌等患者的血清)中也可升高。在有肺内转移的患者中升高幅度最大,敏感性为50%。

神经元特异性烯醇化酶(NSE)存在于神经内分泌细胞和神经元肿瘤中。小细胞肺癌是一种神经内分泌起源的肿瘤,因此,NSE是小细胞肺癌最有价值的血清肿瘤标志物之一,敏感性可达40%~70%,特异性可达65%~80%。

组织多肽抗原(TPA)是角蛋白8、18相关的多肽类物质,在上皮性肿瘤中表达增加,由增殖细胞产生和释放,因此,TPA水平直接反映了细胞增殖、分化率和肿瘤的浸润程度。

3.乳腺癌的基因检测

(1)基因HER2的表达对乳腺的影响,Koneny等认为在正常乳腺组织中HER2呈低表达,在乳腺癌组织中表达为30%~40%。HER2的高表达与肿瘤细胞的高转移性密切相关,而且高表达的乳腺癌病人多为雌激素受体(ER)阴性,淋巴结转移的低分化癌,因此总的生存率为低。同时高表达可以预测患者对化疗和内分泌治疗的疗效反应,因为在正常组织中为阴性表达或者微量表达。高表达还预示着对化疗,尤其是对环磷酰胺、甲氨碟呤、氟脲嘧癌啶方案的抗癌药有抵抗作用。因此对这一类的乳腺癌病人应当采用阿霉素等药物治疗比较好。

(2)PS2是一种从激素依赖性的乳腺癌细胞珠中提取出来的雌激素诱导蛋白之一。正常组织中PS2呈低表达。在乳腺癌中表达阳性率为43%~50%,而且主要在小于2cm的肿瘤和分化好的肿瘤中PS2表达。

如果PS2检测呈阳性,对判断预后及指导内分泌治疗均有价值,阳性者预后好,复发率及死亡率均较低,而且对内分泌治疗有效果。加上ER、PR阳性时,用内分泌治疗效果会更好。如果PS2阴性,ER、PR阴性,三项阴性亦是对内分泌治疗很少有效,预后也比较差。

(3)P27的检测,常用蛋白免疫组化方法,它染色定位于细胞核。如果P27高表达者,组织学分级低、分化好、淋巴结转移少,无病生存率高于低表达者。

(4)nm23是一种抑癌基因,是由100多个氨基酸组成的蛋白质。

nm23蛋白质具有二磷酸核苷激醇功能,通过影响微管聚合调节细胞运动,来抑制肿瘤的转移。nm23高表达者预后明显好于低表达者。

通过检测nm23,可以把腋淋巴结阳性病人中,可能发生远处转移和腋淋巴结阴性病人中有潜在高转移倾向的病例筛选出来,进行相应的预防治疗。

(5)p53阳性率表达越高,可能预示乳腺癌具有超强的侵袭力,并与淋巴结转移密切相关。p53高表达可能具有较高的转移率,同时也提示预后不良。根据目前临床研究发现,p53突变可能诱导对蒽环类抗癌药物和其他破坏DNA药物的耐药,包括对CMF治疗方案,但不改变对紫杉类药物的敏感性。研究认为,有70%Her2阳性肿瘤可能携带p53基因突变。

(6)血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达:经研究认为VEGF是乳腺癌独立愈后的指标,高表达者易发生转移和复发。

VEGF主要由肿瘤细胞产生,小部分来自细胞间质,它是独立愈后指标。高表达者易转移复发,且用内分泌治疗和化疗效果都差。建议对高表达者联合应用抗血管生成治疗。

(7)Survivin基因表达:Survivin基因是凋亡抑制蛋白家族成员之一,在肿瘤组织中可以出现,而在大多数正常组织中不出现。如果在肿瘤组织中发现了Survivin基因,可以表现出对放疗、化疗的敏感性,同时对肿瘤新生血管形成和癌症病人的预后有密切的相关性。Survivin阳性表达与临床上肿瘤期别、淋巴结转移之间的关系不大,但与肿瘤的分化程度有关系,低分化的乳腺癌Surivivn阳性表达明显高于中、高分化者。

(8)未经ER、PR激素受体测定的乳腺癌病例应用内分泌治疗时有效率只有30%,受体阳性者内分泌治疗有效率达60%~70%,阴性者有效率仅有5%~8%。雌孕激素受体表达水平越高,乳腺癌细胞的分化程度越高,预后亦越好。