在粒细胞中，中性粒细胞占绝大多数，因此通常所说的粒细胞减少即指中性粒细胞减少。外周血中性粒细胞绝对计数在成人2.0x109/L，儿童1.8x109/L(10岁）或1.5x109/L(10岁）时，称为中性粒细胞减少；严重者0.5x109/L时，称为粒细胞缺乏症。急性粒细胞缺乏系指突然发病，粒细胞缺乏，常伴发热感染为特征的综合征。本病起病急骤、发展迅速，常合并严重感染，病死率高，是内科急症之一。
一、病因及发病机制
1.药物药物性粒细胞缺乏症在临床上最为常见，可引起粒细胞缺乏的药物繁多，主要包括细胞毒类药物和某些偶尔引起粒细胞缺乏的药物。细胞毒药物的作用是剂量依赖性的，只要剂量足够就可以抑制骨髓内各个系统细胞的分裂和增生，出现中性粒细胞显着减少。一般在用药后5-12天后出现，1周左右为抑制高峰。白血病患者化疗后常出现严重的粒细胞缺乏，中性粒细胞可0.01x109/L，常伴其他两系细胞的减少。这类药物主要包括氮芥、长春新碱、阿糖胞苷、多柔比星等。另一些药物引起粒细胞缺乏与用药剂量无关，只在少数患者引起外周血中性粒细胞数选择性缺乏为特征的血液学超敏反应。患者多数于用药2-3周内起病，短者数小时，甚至偶有服药后即刻起病者。其发病机制一般认为与免疫等因素有关，如大剂量半合成青霉素或氨基比林，可作为半抗原，在敏感者体内与白细胞蛋白结合成完全抗原，刺激机体产生能引起粒细胞凝集的抗体，从而血液中直接溶解粒细胞，或经脾及其他部位迅速破坏粒细胞。
近年来国内有关杂志文章报道的可引起粒细胞缺乏的药物有以下几种。
(1)细胞毒药物。氮芥、白消安、苯丁酸氮介、长春新碱、阿糖胞苷、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、氟达拉宾等。
(2)解热镇痛药。氨基比林、安乃近、吲哚美辛、阿尼利定、速效伤风胶囊、阿司匹林、安替比林、感冒清、复方感冒灵等。
(3)抗生素。氯霉素、p内酰胺类抗生素中的氨苄西林和头孢霉素类、万古霉素、阿奇霉素、磷霉素、诺氟沙星等；抗结核药中的异烟肼、利福平、链霉素等；磺胺类药中的复方新诺明、磺胺吡啶等。
(4)抗病毒药。阿昔洛韦、双脱氧肌苷、膦甲酸钠、更昔洛韦、利巴韦林等。
(5)抗甲状腺药。甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶、硫氧嘧啶、甲亢平等。
(6)抗精神病、惊厥、癫痫药。氯氮平、苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、氯丙嗪、奋乃静等。
(7)H2受体阻滞剂。西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等。
(8)心血管病药。卡托普利、利舍平、甲基多巴等降压药；普萘洛尔、普鲁卡因胺、奎尼丁、安搏氯定等抗心律失常药等。
(9)降糖药。氯磺丙脲、甲苯磺丁脲。
(10)抗组胺药。苯海拉明、氯苯那敏等。
(11)免疫调节药。硫唑嘌呤、左旋咪唑、吗替麦考酚酯(骁悉）等。
2.感染某些病原体在严重感染时可引起粒细胞缺乏症，包括病毒、细菌、支原体等，多数为一过性，在病原体感染急性期出现，病情恢复时，粒细胞恢复正常。其发病机制有以下几种可能。
(1)中性粒细胞吸附至边缘池增多。
(2)病毒感染可损伤中性粒细胞或抑制集落刺激因子产生。
(3)严重感染者细菌毒素导致骨髓造血受抑。
(4)外周血粒细胞破坏增加或消耗过多。常见疾病有伤寒、副伤寒、败血症、急性粟粒型结核、布氏杆菌病（波状热）、急性病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征（AIDS)、登革热、立克次体感染等。
3.免疫性自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、felty综合征等）、某些伴有自身免疫紊乱的疾病如慢性肝炎、霍奇金病患者，由于血液中存在中性粒细胞自身免疫抗体或免疫复合物，导致引起中性粒细胞在血液中破坏增加及在骨髓中生成障碍。
4.骨髓异常细胞浸润在急性白血病、骨髓增生异常综合征（MDS)、恶性组织细胞病等血液系统疾病时，骨髓被异常细胞或组织侵占，从而导致粒细胞减少或缺乏。
(一）临床表现特点
1.起病特点由于直接抑制骨髓而引起的粒细胞缺乏症，一般疗程长，常在用药后的5-40天后出现，抗癌药物的骨髓抑制作用1周左右为高峰，粒细胞逐渐减少，有可预见性。相反，氨基比林、磺胺类、青霉素或抗甲状腺药等引起的免疫性粒细胞缺乏症，多数于用药7-14天内呈急性或亚急性起病，或再次给药后即刻发病。
2.全身性症状药物引起的免疫性粒细胞缺乏时，患者可有高热、头痛、恶心、面部潮红、肌肉与关节疼痛和极度乏力等症状，这些症状与补体激活后，中性粒细胞的大量血管内溶解破坏有关。但临床工作中常难以判断这些症状是由粒细胞的破坏引起，还是因严重感染引起。药物过敏的其他表现虽然偶有发生，但不常见，如皮疹、皮肤瘙痒、关节痛、肝损害、黄疸、狼疮样综合征等。
3.感染引起的症状粒细胞缺乏的持续时间（72小时）和中性粒细胞减少的程度是感染的重要危险因素。据统计，当患者中性粒细胞在0.1x10VL-0.5x10VL时，感染发生率为36%，0.1x109/L时，53%的患者将发生感染。患者出现寒战、高热、头痛，口腔、鼻腔、咽峡、肛门、阴道等平时细菌藏匿之处的黏膜可迅速发生坏死性溃疡，被以灰白色、褐黄色或绿黑色假膜。可出现急性咽喉炎、黏膜坏死性溃疡、颌下及颈部急性淋巴结炎，急性患者症状在数小时至数日内发展至高峰，严重的肺部感染、败血症、脓毒血症等往往导致患者死亡。由于粒细胞缺乏，感染病灶的炎症浸润可不明显，因此脓液很少形成，患者可无明显局部症状但已发生严重败血症。如及时治疗，随着粒细胞计数的上升，症状逐渐消除。
(二）实验室及辅助检查特点
1.血常规中性白细胞绝对计数严重减少，0.5x109/L，有时完全缺如。白细胞总数显着下降，通常减至1x109/L左右，偶可降至0.5x109/L或者更低。血片示粒细胞空泡形成，颗粒粗大，并可见中毒性颗粒及胞质浓缩等改变。淋巴细胞和单核细胞可有不同程度的增高。细胞毒药物及骨髓浸润引起者常同时伴血红蛋白与血小板计数的下降。
2.骨髓象表现主要依赖于两个因素，即引起粒缺的机制以及骨髓抽吸时疾病所处的阶段。因免疫机制引起的粒缺，由于粒细胞的大量溶解破坏，早期与恢复期髓象均呈增生活跃，而增生低下仅见于中间期。在骨髓抑制型所致粒细胞缺乏时，早期与中间期髓象均示增生减退，恢复期可呈增生活跃。粒系细胞内中毒性颗粒及空泡变性等中毒性改变常见，这既与药物毒性直接相关，也可能与合并感染有关。
3.特殊检查这些检查仅对小部分病例有帮助，在临床上较少应用。白细胞凝集试验是将药物与患者的血清和白细胞悬浮液一起孵化，然后在显微镜下检查白细胞凝集，常在氨基比林、氯磺丙脲、氯丙嗪、硫氧嘧啶类、奎宁、保泰松和磺胺类等药物引起的粒细胞减少患者中呈阳性。血清溶菌酶主要来自中性粒细胞和单核细胞的崩解，故血清溶菌酶的增高可作为外周血中粒细胞破坏过多的证据。
(三）诊断要点
急性粒细胞缺乏的诊断，主要根据以下几种情况。
(1)发病前曾服用已知引起粒细胞缺乏的药物、存在某些严重感染、结缔组织病等诱因。
(2)常伴有全身严重感染，患者出现畏寒、高热等表现。
(3)血常规提示严重的粒细胞减少，绝对计数0.5x109/L，伴或不伴红细胞和血小板减低，骨髓象符合再生低下或增生。
1-积极去除病因从病史中尽可能找出引起粒细胞缺乏的病因如药物或环境等，并立即停止接触是至关重要的。
2.预防感染在普通环境下，大多数粒细胞缺乏患者可合并感染，而严重感染是粒细胞缺乏症的主要死亡原因。因此积极预防感染非常重要。
(1)保护性隔离。患者应住单间消毒病房或空气层流洁净病房，病房每日用紫外线及消毒液灭菌（层流室中的清洁消毒采用含氯消毒剂每日擦拭）；医护人员进入血液病患者房间前，需佩戴口罩及用流动水清洁双手，防止交叉感染发生。
(2)口腔及肛周护理。常规给予复方硼砂溶液、1.5.过氧化氢溶液或1/1000氯已定液，每日3-4次交替口腔含漱，以保持口腔清洁，大便后清洗肛周，应用1：5000高锰酸钾液坐浴。
3-积极控制感染粒细胞缺乏患者一旦发生感染，应立即进行治疗。治疗前应做以下工作：迅速全面询问病史和体检，重点为牙龈、牙周、咽喉、胸部、会阴肛周、皮肤、穿刺部位等，留取相应标本如血、咽拭子、尿等做病原学检查。在无细菌学检查结果之前即需立刻开始给予抗生素经验治疗。
经验性用药的选择主要根据患者感染部位、发热特点、感染常见菌株及耐药性监测结果及抗生素抗菌谱，使用抗生素的原则为广谱、联合、静脉给药、疗程足，尽可能覆盖可能的病原体（球菌、杆菌、各类耐药菌）。如果延迟使用足量、广谱抗生素治疗，容易诱导细菌耐药，增加治疗难度及病死率。院外感染仍以革兰阳性菌为主，院内感染则革兰阴性菌占大部分。具体用药选择如碳青霉烯类氨基糖苷类或万古霉素、头孢第三代或第四代氨基糖苷类或万古霉素、哌拉西林/他唑巴坦氨基糖苷类或万古霉素等。抗生素治疗的疗程主要根据治疗反应及中性粒细胞的数量决定。若未分离到病原体，治疗后患者体温恢复正常超过72小时，中性粒细胞计数、0.5x109/L，可以停用抗生素；若中性粒细胞仍0.5x109/L，生命体征不稳定和存在黏膜损害，抗生素应持续使用直至中性粒细胞、0.5x109/L，且患者临床状况好转。
广谱抗生素治疗无效，或治疗有效但数日后又再次发热的患者，应怀疑系统性真菌感染的可能。经验性治疗深部真菌感染的指征为对积极的抗细菌治疗无效；伴有多器官功能不全或DIC的发生；不明原因的长期低血压，对容量复苏无反应；高危患者同时在2个部位或以上，2次以上找到真菌、菌丝；高危患者发现眼内炎。
4.粒细胞（巨噬细胞）-集落刺激因子（G-CSF或GM-CSF)的应用G-CSF或GM-CSF可刺激造血干祖细胞及粒细胞的分化和增生，促进成熟粒、巨噬细胞的释放并提高其吞噬功能，有助于粒细胞缺乏期间的预防感染，促进粒细胞水平恢复，降低感染的发生率，并缩短感染时间。一般剂量为5/(k/-d)，皮下注射，于粒细胞缺乏后开始应用，直至中性粒细胞升至0.5x109/L以上后停药。
5.感染严重者可给予大剂量丙种球蛋白输注，10/d，可迅速提高血清IgG水平，中和病原体，激活补体，促进细胞吞噬功能，提高和调节免疫反应的能力。
四、预防
(1)当应用可能引起粒细胞减少的药物时，须定期检查血象，尤其对有药物过敏病史的患者更应警惕，当白细胞数于用药后趋向下降时，短期内应予复查，必要时停药观察。
(2)若已查明患者对某些药物有引起粒细胞减少的不良反应，应嘱其今后避免应用这些药物。
(钟萍赵瑞莉）
（第六节）多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM)是恶性浆细胞病中最常见的一种疾病，多见于中老年人，既可侵犯骨髓，也可侵犯髓外组织，并产生大量M蛋白或其多肽片段。根据M蛋白和多肽片段的不同，MM可分为IgG、IgA、IgD、轻链和不分泌型等。临床特征为骨痛、病理性骨折、贫血、肾功能损害，易发生感染、高球蛋白血症、出血及并发淀粉样变性等。
-、病因及发病机制
1.病因①电离辐射可能为致病的原因之一。②化学药品、除草剂、杀虫剂等有使MM增多的报告。③MM常见染色体畸变，它可导致基因重组，可激活癌基因，实验研究示癌基因的激活可能与MM发病有关。④近年来有人发现MM树突状细胞感染Kapoi肉瘤相关疱疹病毒，可引起MM。
2.发病机制①以逆转录病毒为载体，将点突变激活的H-ras基因植入EB病毒感染的人B淋巴细胞，导致该B淋巴细胞转化为恶性浆细胞。②近年研究证实，骨髓瘤起源于前B细胞或更早阶段。外周异常B细胞上有归巢受体，可移于骨髓。③骨髓基质分泌IL-6，刺激浆细胞和骨髓瘤细胞增殖，瘤细胞是否有自分泌尚有争论，进行性骨髓瘤患者骨髓中IL-6水平异常增高，推测IL-6等分泌异常与骨髓瘤发病有关。④骨髓细胞可产生IL-1及其他细胞因子，能够激活破骨细胞，致骨质疏松和骨质破坏。⑤MM细胞表达bCl-2增高，细胞凋亡受抑。
二、临床要点
1.浆细胞在骨髓浸润引起的表现
(1)骨痛。颅骨有穿凿样损害，胸、腰椎、肋骨易出现病理性骨折；部分患者可出现骨质疏松。
(2)贫血。就诊时60.-80.患者出现贫血，除骨髓瘤排挤正常造血组织外，肾衰竭、慢性病贫血、营养等因素均可不同程度参与。
2.由瘤细胞分泌单株免疫球蛋白引起的表现
(1)高粘综合征。临床出现头痛、头晕、视力障碍、手足麻木、肾功能损害、昏睡、昏迷等。
(2)反复感染。与正常免疫球蛋白合成受抑有关，MM细胞分泌TGFp，从而抑制B/T细胞功能，致使体液及细胞免疫力下降，也是原因之一。常见呼吸道、皮肤、泌尿系和肠道感染，以革兰阴性细菌肺炎最多见。易有带状疱疹反复发作。
(3)高钙血症。可引起恶心、呕吐、多尿、头痛、嗜睡、心律失常，甚至昏迷。
(4)肾脏损害。因轻链损害肾小管和沉淀于肾小球基底膜，加以高钙血症、肾脏淀粉样变性、使用有肾毒性的抗生素等导致肾衰竭。
(5)出血倾向。异常免疫球蛋白使血小板功能异常，凝血因子功能受抑，易致出血。
(6)淀粉样变。致腮腺肿胀，舌体肥大、心律失常、尿蛋白增加等，活检示刚果红试验阳性。
3-辅助检查
(1)血液。病期不同，贫血程度各异，血涂片红细胞有缗钱现象。血沉显着增快。白细胞计数多正常，分类应注意有无浆细胞，若高于20.或绝对值高于2x109/L，即为浆细胞白血病。
(2)骨髓检查。骨髓瘤细胞高于10，可分化良好；亦可呈原浆细胞、幼浆细胞，核内可见核仁1-2个，并可见双核或多核浆细胞。
(3)血浆蛋白电泳和免疫球蛋白测定。MM可见高球蛋白血症，电泳示球蛋白窄底高峰的单株免疫球蛋白（即M蛋白）。免疫电泳可确定异常Ig的IgG，IgA，IgD，IgE，及轻链K或型。MM示某种免疫球蛋白呈单株性增高而其他免疫球蛋白合成受抑，水平低于正常。偶有双株型或非分泌型。
(4)尿本周蛋白。约90.患者用尿浓缩法可查出阳性。
(5)血钙测定。10.-30.患者出现血钙增高。
(6)高尿酸血症。大量瘤细胞分解引起，肾功能损害时更为显着。
(7)骨骼X线片。①溶骨性改变，骨质缺损，如头颅可见典型圆形穿凿样溶骨改变。
②弥漫性骨质疏松。③骨质疏松基础上合并病理性骨折，多见于肋骨、腰椎等。④骨硬化极少见，多为局限性改变。
三、诊断关键