所以他根据枯痔、硬化注射疗法的临床经验以及消痔液的药理作用,设计了独特的注射方法。在最初应用乌梅注射液时,因乌梅原药质量不易控制,制剂质量不能稳定,疗效随之有差异。为了解决这个问题,朱师尝试采用乌梅的主要成分枸橼酸替代乌梅,经临床试验疗效基本一致,决定用枸橼酸替代乌梅,于是制剂质量得以稳定。因一般酸类药物有致炎作用,因而有的酸性内痔注射液注射内痔后会导致会痔组织坏死,所以有人认为采用酸类药物无前途主张放弃,朱师根据清代杨时泰着作《本草述钩元》的论述,认为乌梅有去痹利筋脉的作用,认为它与其他味酸的药物有不同之处,而“去痹利筋脉”正是疏通血行的需要。据此,朱师紧紧抓住这一点不放,认真对待试验中出现的问题,先后用枸橼酸为主要药物配制了10多个制剂,进行筛选,终于成功地研制了消痔液。又如在1978年初有人提出:当时国内外的硬化注射治疗仅适用于治疗初期、二期内痔,而603消痔液还不能排除硬化作用,但对初期、二期、三期内痔都有较好的临床效果,已有独特之处,再补充做些少量工作,即可申请硬化治疗的鉴定。朱氏认为因知“阻”、“堵”之弊,才求疏通之法,若知难而退,岂非多年的探讨研究半途而废?况且寻求疏通之法是根据中医理论之举,岂可动摇。尽管艰难,只要确是尽心尽力,即使终身无成,亦问心无愧。如若所做的工作,对后人有益,亦不失为有所贡献。由此也可见朱氏学术观点鲜明、治学严谨、不贪名利的风范。
五、认为硬化注射治疗的机理是“阻而不断,塞而不死”
硬化注射疗法是目前中西医广泛采用的治疗痔、直肠脱垂等疾病的常用方法,朱师曾化很大的精力作过研究。
硬化注射治疗内痔,在国外早就问世,目前被视为初、二期内痔的首选疗法,而国内则多取枯痔钉的主要药物——明矾制成复方水溶液硬化剂治疗三期内痔,亦很有效。关于硬化注射剂的治疗机理,国外早已肯定,国内亦无新说,即:由药物作用使痔黏膜下组织产生无菌性炎症,继而产生纤维化,在纤维化收缩的作用下,使痔血管紧缩、闭塞或栓塞,阻断痔血流,使痔核纤维化萎缩;其次,因纤维化形成,使已松弛的黏膜与肠壁肌层粘连固定,从而消除脱出等症状,达到治愈目的。但是,据朱师多年的临床实践观察发现,实际上在注射药物后的2~3天内,出血即可停止,甚至痔核不再脱出。这种早期效果,以纤维化作用解释难圆其说,因为纤维化的形成需要两周左右时间。因而朱师认为硬化注射疗法的机理尚待进一步探明,并做了多方面的探索,从而提出了下列认识。
(一)治疗机理问题
Diukes(1924)发现,在内痔内注射10%或20%酚甘油水溶液后,在早期可见到组织无菌性炎症,显示小血管扩张,白细胞浸润,淋巴液渗出等。因而他认为发生在头三天的这种早期炎症改变,对痔核的治疗并不起重要作用,即其治疗效果并不依赖这种化学物质的特殊作用,起治疗作用的只是一种继发性改变,特别是血管内凝血及以后的纤维化,任何有益的治疗效果应归之于这种变化。Graham‐Sterward在内痔内注射5%酚甘油或纯杏仁油后,同样观察到这种早期效果,但并没有发现纤维化和血管内血栓形成的早期变化的证据。亦有人认为这是注射油剂后,黏膜的微小血管被黏膜下的油剂所压迫而止血,同时防止了来自直肠上动脉的过多血流之故。但是,又观察到注射在黏膜下的油剂,大部分从黏膜下渗漏到了肠腔。因而对残留于黏膜下间隙的溶液所产生的压力是否能足以起到压迫小血管作用,以防止来自直肠上动脉的过多血流产生了疑问。综上所述,对尚未完成纤维化以前的注射疗法早期效果的机制,尚未明了的解释。
朱师为了探讨上述问题,曾采用纯植物油,以较大剂量,用高低位注射方法,以二期内痔为对象作临床观察,结果:9例获得硬化效果,4例发生不同程度的痔组织坏死。朱师因此而考虑:①硬化注射后所必需的纤维化,不能排除油剂注入黏膜下层成为异物,由异物的致炎作用而产生。②在纤维化尚未完成以前的早期效果以及4例发生不同程度的痔组织坏死,都是由油剂压迫痔血管的结果。众所周知,油剂不易被组织吸收,注入痔血管丛间隙中的油剂所致的压迫作用,也就不是短暂的。注入油剂后可使原先痔组织内的充血、瘀血得以改善,而获早期效果,并为其后的纤维化形成,使痔血管紧缩、闭塞或栓塞,创造了有利条件。如若注入过多,则压力过高,阻断痔血流,而致缺血坏死。如若怀疑这种压迫作用则难以解释仅仅注射没有任何药物作用的油剂,而痔组织发生坏死的原因。因此认为油溶液硬化剂的治疗机理,是压迫痔血管和纤维化的共同作用。在早期压迫痔血管只能使之减少痔血流,不能阻断痔血流,因此,这是一种“阻而不断,塞而不死”的治疗方法。否则,与枯痔(坏死)注射疗法没有差别。
国内采用中药制成的硬化剂,有以水溶液为制剂的,如若在纤维化尚未完成以前的早期也有效果,那么,因认识到其机制与油剂不完全相同,原因是水溶液易被组织吸收。但是,如若其早期效果亦是由药物作用于痔血流而获得,则可认为在纤维化尚未完成以前的痔血流,亦应是“阻而不断,塞而不死”的。至于纤维化完成以后,原有的痔血管被栓塞,并不致痔组织坏死,因在组织修复的过程中,有再生血管和纤维化同步形成之故,亦即有新生的血管提供血供,而不致组织缺血。因而,自注入硬化剂后至纤维化完成的全过程中,痔组织内始终没有完全阻断血供,谓之其“治疗机理是阻断痔血流”就有不妥之处了。
(二)纤维化作用
Goligher.JC氏提出要求硬化剂能够产生满意的纤维化,国人史兆岐提出要求纤维化程度高,但都没有明确纤维化“满意”、“程度高”的标准。朱师认为对纤维化程度的要求实质上是对纤维组织的数量要求,问题是还没有硬化治疗对纤维组织数量的定量标准,如若能在这方面研究,并得出结果,有可能将硬化注射疗法推向新阶段。
硬化注射治疗内痔所以对纤维化提出要求,目的在于足以使痔血管在纤维组织收缩下,得以紧缩、闭塞或栓塞,因而纤维组织的数量极为重要。如若数量过少,不足以使痔血管紧缩、闭塞或栓塞,就不能谓之硬化剂,其临床效果也就不能谓之纤维化作用。反之,纤维组织增生不仅是炎症修复的产物,亦是组织坏死、溃疡修复的产物。因而,硬化注射所需的纤维组织数量,应限制在不是由坏死、溃疡修复后的组织变化,否则就不是硬化剂。有人认为注射治疗内痔的药物,只要有纤维组织增生(不论数量),就应视为硬化剂。还有人认为坏死剂和硬化剂之间没有鸿沟存在。朱师认为若理解了之所以要提出对纤维化程度的要求,就不会忽视对纤维组织数量的要求,以及是否由纤维组织收缩而改变了原有痔血管内的郁血等病理表现等,从而对药物的评论也就能够比较合理。坏死剂与硬化剂之间之所以没有鸿沟,其原因在于无论是坏死剂还是硬化剂,多是药物的致炎作用所致的不同结果,亦即致炎作用既可引起在炎症期即早期血管内血栓形成,阻断血供而缺血坏死,又是产生纤维化的原因,二者仅是炎症的强与弱的不同。如若能够明确硬化所需要的纤维组织的数量,亦就有利于对硬化剂的选择。
(三)适应证选择和疗效标准
我国对内痔的分类,以三期分类法为常用,研究硬化疗法,亦多以三期分类法的三期内痔为主攻目标。然而,三期内痔的病理改变比较复杂,如痔组织纤维性变的程度有较大差别,有些病例显示痔黏膜慢性炎症,以及静脉丛内有血栓形成等。三期分类法对这些病理改变不加区分,将凡脱出肛门后不能自行复位的痔核统称为三期内痔,这或许是临床使用硬化剂中,疗效以及并发症的发生不相一致的原因之一。根据现有对硬化治疗机理的认识,可认为对已经发生纤维性变的三期内痔,恐怕难以获得理想效果,而且每多在注射后发生不同程度的坏死。因而,朱师认为硬化注射治疗三期内痔还有选择其是否适应的问题,或说硬化注射对三期内痔并非都是最佳选择。
根据衬垫下移学说的观点,所谓“痔”实为一种正常的解剖结构,故治疗内痔是消灭痔的症状,而不是消灭痔的本体。硬化注射治疗为非摧毁性治疗,符合衬垫下移学说的观点和治疗目的,因而,与摧毁性治疗相比,势必有其差别。目前,国内对治疗内痔的疗效标准,都以摧毁性治疗的要求来衡量,即既要求对痔症状的消失,又要求痔组织的清除。如根据衬垫下移学说观点,对后一种要求是否合理,有待探讨。朱师建议制定切合痔的病理、生理特点的疗效标准,以便较为准确地评论疗效以及治疗方法。
朱师的认识较好地解释了硬化注射的治疗机理,对研制新的硬化注射剂,避免硬化注射疗法的并发症也具有一定的指导意义。