书城保健养生乙肝患者健康箴言—明明白白治乙肝
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第6章 明白乙肝到底是咋回事(1)

1.乙肝发病机制是怎样的?

一般来说,肝细胞受乙肝病毒入侵后,乙肝病毒本身并不直接引起肝细胞病变。乙肝病毒只是利用肝细胞摄取的养料赖以生存并在肝细胞内复制。病毒复制的乙肝表面抗原、乙肝e抗原和乙肝核心抗原都释放在肝细胞膜上,激发人体的免疫系统来辨认,并发生反应。这种在肝细胞膜上发生的抗原抗体反应可造成肝细胞的损伤和破坏,从而产生一系列临床症状。

乙肝病毒急性感染后,人体对乙肝病毒抗原产生相应的抗体,即乙肝表面抗体、乙肝e抗体及乙肝核心抗体等。这些抗体在血清中企图中和乙肝病毒及其相应的抗原;另一方面人体的细胞免疫机制启动,特别是细胞毒T细胞,它会瞄准已经窜入乙肝病毒的肝细胞(靶细胞)进行攻击。乙肝病毒所制造的乙肝核心抗原(还有乙肝表面抗原、乙肝e抗原或前S抗原等)在肝细胞膜上都采用与肝细胞膜脂蛋白结合的方式。被乙肝病毒致敏的人体细胞毒T细胞识别上述靶抗原和组织相容性抗原(HLA-I类抗原)。

结果在清除这些靶抗原和肝细胞内病毒的同时,肝细胞成了牺牲品。根据肝细胞破坏的多少就会相应出现不同程度的急性期临床征象。

慢性肝炎患者,乙肝病毒的抗原与肝细胞膜结合产生新的抗原,叫肝细胞膜特异性抗原(LSP)。人体免疫系统在产生肝细胞膜特异性抗体的同时会刺激杀伤细胞(K细胞),K细胞通过肝细胞膜上的Fc受体与肝细胞膜特异性抗原抗体复合物结合,对肝细胞起杀伤作用,同时消灭部分病毒(称为ADCC)。由于慢性肝炎患者的免疫反应不足,这种引起ADCC的作用时强时弱,以致不能完全清除乙肝病毒。还由于乙肝病毒已与正常肝细胞成分结合,使人体细胞免疫的识别能力减弱。只要乙肝病毒的肝细胞膜特异性抗原伪装不剥除,慢性肝细胞病变就要周而复始地持续存在。另外还发现慢性肝炎患者产生抗病毒的干扰素量减少,使HLA-I类抗原的表达也不足;同时可见血清抑制因子、肿瘤坏死因子等各种淋巴因子的表达异常,使病毒不能有效地被清除,导致疾病迁延不愈。临床上也发现乙肝病毒在机体免疫机制的压力下,在各种治疗因素的作用下,病毒本身也可产生基因突变或氨基酸序列的变异,得以持续存活,待机猖獗肆虐。

2.乙肝病毒如何复制?

病毒不像细菌那样通过分裂进行繁殖,而是通过复制进行繁殖。复制,就是病毒在感染细胞内,以自身基因为模板,按自身遗传基因复制成许多病毒零件,再组成为新一代病毒,并从细胞内释放出来感染新的细胞。就像工业生产中用模板制成多种基本零件,然后组装成成品,两者过程十分相似。

乙肝病毒进入肝细胞后,在细胞质中脱去外壳蛋白,其环状DNA进入肝细胞核,进行DNA复制,通过信使核糖核酸在细胞内质网中合成乙肝病毒表面抗原。在细胞质内合成的乙肝病毒核心抗原进入细胞核内和环状DNA组装为核心颗粒。此颗粒逸出细胞质后,被表面抗原覆盖,形成完整的乙肝病毒,释放出细胞外。

3.低水平乙肝病毒感染有何意义?

近年来,应用敏感性高、特异性强的分子生物学技术,可发现患者血清和肝组织内存在极低水平的乙肝病毒,甚至任何乙肝病毒标志物均阴性或血清中抗HBs阳性者体内也可有乙肝病毒潜伏或低水平复制。

诊断低水平乙肝病毒感染的方法,目前多采用PCR扩增技术及HBVDNA定量检验法,其方法敏感且特异性强。

现已公认,乙肝病毒可以在肝细胞内长时间隐藏,而持续性低水平复制,发生的机制之一是与乙肝病毒基因发生变异有关。如乙肝病毒中表达HBsAg的主要抗原簇α的S基因关键位点发生突变,则该乙肝病毒就对抗HBs具有抵抗力,逃避机体的免疫监视、攻击和清除。

研究低水平乙肝病毒感染的意义有:

(1)乙肝病毒低水平感染是乙肝疫苗免疫接种失败的重要原因。

(2)原因不明的特发性肝病或肝硬化与乙肝病毒的低水平感染有关。

(3)此研究对搞清某些乙肝病毒标志物的临床意义有重要价值(如在输血后丙型肝炎中20%以上合并HBsAg阴性的乙肝病毒感染)。

(4)由于HBVM可以阴性,此类乙肝病毒低水平感染者,可以成为不易察觉的传染源(如献血机构、饮食业、托幼机构和婚后家庭内传播等)。

4.什么是乙肝病毒基因变异?变异会引起哪些后果?

以往认为乙肝病毒感染后的多种多样的临床表现是由于机体对乙肝病毒的免疫应答不同所致。近年的研究发现这些多样性的临床表现与乙肝病毒基因的变异有着密切的关系。乙肝病毒各基因区均可以发生变异,并导致相应的后果:乙肝病毒(HBV)基因变异是其适应环境的重要方式,是较为常见的现象。

(1)S基因区变异:可导致HBsAg亚型改变,不同亚型重复感染可见HBsAg与抗HBs共存。变异可诱发免疫逃避株形成,还可能引起HBsAg阴性的乙型肝炎、抗HBs阳性者持续携带HBV等。此时注射高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG)及乙肝疫苗,不能防止此类乙肝病毒感染。

(2)前C和C基因变异:少数乙肝病毒感染者,虽然血清HBeAg阴转后出现抗HBe,但其肝损害并未缓解反而恶化,检测血清与肝组织中的HBVDNA呈持续阳性。这种情况归因于前C与C基因变异。变异株造成肝细胞损伤的机制可能是变异株的致病性改变;变异后逃避机体的免疫攻击呈持续感染;变异株抗原性改变导致强烈的免疫反应而引起肝细胞损伤。

(3)P基因区变异:导致乙肝病毒的复制停止。

P基因逆转录酶区是多种抗病毒药物作用的活性部位,抗病毒药物长期使用可诱发该部位发生变异。如抗病毒药物拉米夫定(Lamivudine,3TC)治疗6个月后,可出现HBV的基因变异,导致对3TC产生耐药性。

(4)X基因区变异:导致X抗原合成障碍。

5.什么是慢性乙肝?

慢性乙肝是指感染乙肝病毒半年以上,病毒没有得到彻底清除,体内乙肝病毒潜伏或引起肝炎发病。慢性乙肝可由明确的急性乙肝演变而来:半年前有过急性黄疸型或无黄疸型肝炎发作病史,治疗或自愈不彻底,留下“祸根”潜伏下来,半年后或多年后再次发病;也可由于从小就感染了乙肝病毒,但是一直不知道,到了中青年时才开始发病,首次发病很像是急性肝炎,有的首次发病就已经是肝硬化了。

从目前情况看,我国现有乙肝病例的绝大多数都是慢性乙肝,这主要由于现有的乙肝患者几乎都是自小(母体宫内、分娩时、哺乳时、学龄前感染等)感染乙肝病毒,当时由于免疫功能尚不健全和完善,病毒长驱直入,潜伏于肝脏,经过长期的免疫耐受期的沉寂后,大约到了青壮年时期便开始发病(有的一辈子不发病,有的发病年龄稍早一点)。后天感染,尤其是成年人感染乙肝病毒,一般很少形成慢性化,要么引起一次急性乙肝发作,很快会自愈,乙肝病毒被彻底清除;要么感染乙肝病毒后,体内会自然动用正常的免疫防卫体系,在不知不觉中,将乙肝病毒彻底清除。

搞清某人是否为慢性乙肝,如下临床特点和资料具有重要的参考和诊断价值:

(1)特征性的体征:面色晦暗,皮肤(颜面部明显)有毛细血管扩张,手掌可见朱砂一样的密集红斑,以大小鱼际处最明显,称为肝掌。面、颈、胸、手背等部位可见血管痣。脾脏呈渐进性肿大。

(2)肝功检查异常:转氨酶、胆红素反复升高,白蛋白与球蛋白的比值降低,球蛋白升高,凝血酶原时间延长,活动度降低,白细胞、血小板均减少。

(3)乙肝病毒主要指标阳性:包括表面抗原、e抗原、核心抗体、乙肝病毒脱氧核糖核酸等。

(4)B超可见肝内回声增粗,分布不均匀,肝表面欠光滑,边缘变钝,门静脉或脾静脉内径增宽,脾脏肿大。

(5)肝组织学检查异常:肝小叶内有不同程度的肝细胞变性和坏死,汇管区及汇管区周围炎症明显,常伴有不同程度的纤维化,主要病变为炎症坏死和纤维化。

6.什么是乙肝病毒现症感染者和既往感染者?

像其他一切微生物一样,乙肝病毒普遍存在于日常生活的许多角落和场合,人们往往在不经意之间感染上乙肝病毒。据不完全统计,我国约有60%以上的人口感染过乙肝病毒,感染乙肝病毒的后果各有不同,多数人(尤其是成年人)感染乙肝病毒后都会凭借自身正常的免疫能力将乙肝病毒彻底清除,不留后患;少数人(尤其是年幼者)感染乙肝病毒后,由于自身免疫能力的缺陷,不能将乙肝病毒彻底清除,致使乙肝病毒滞留于体内,形成慢性病毒携带,到了一定时间,导致慢性活动性肝炎发生,重者形成肝硬化。

从医学角度来说,对于那些感染乙肝病毒后,经过机体免疫防御机制的启动和作用,彻底将乙肝病毒清除的人群,称为乙肝病毒既往感染者;对于那些感染乙肝病毒后,机体未能发挥免疫防御功能,以致病毒长驱直入,侵入肝脏,并潜伏下来,不断进行病毒复制的人群,称为现症感染者。现症感染者与既往感染者是性质完全不同的两类人群,乙肝病毒既往感染者应划归正常人群,他们没有传染性,可以从事一切工作,甚至可以献血。而乙肝病毒现症感染者,不能划归正常人群,他们一般都有一定传染性,不宜献血,不宜从事餐饮、幼教工作。

乙肝病毒现症感染者是指现在体内存在有完整的、复制状态的乙肝病毒,乙肝病毒在体内、尤其是在肝脏进行着程度不同的捣乱破坏活动,并通过感染者的体液、血液污染环境,造成对他人传染的危险。怎样知道是否为乙肝病毒现症感染者呢?以下4种检查一旦符合其中任何1项条件,就可诊断为乙肝病毒现症感染者:

(1)如果体检抽血化验乙肝病毒5项指标(俗称“两对半”检查),发现乙肝病毒表面抗原(HBsAg)为阳性,包括乙肝“大三阳”(表面抗原(HBsAg)、e抗原(HBeAg)和核心抗体(抗-HBc)同时阳性)和“小三阳”(表面抗原、e抗体(抗-HBe)、核心抗体同时阳性)。

(2)抽血化验乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)为阳性。

(3)抽血化验乙肝病毒核心抗体免疫球蛋白M(抗-HBcIgM)为阳性。

(4)肝组织活检发现肝内乙肝病毒核心抗原(HBcAg)和(或)表面抗原,或乙肝病毒脱氧核糖核酸为阳性。

在我国,乙肝病毒现症感染者为数众多,约占总人口数的10%左右,乙肝病毒现症感染者包括:乙肝病毒携带者,慢性乙肝病人(慢性轻度、中度、重度、重型乙肝患者,旧称慢性迁延肝炎、慢性活动性肝炎),部分肝硬化患者,处于发病状态的急性乙肝患者等等。其中以乙肝病毒携带者最多,共有1亿多人,他们多无症状,存在于社会的各个地方,多在偶然的查体检查时才被发现。对待乙肝病毒现症感染者应采取区别对待的态度,对于乙肝病毒携带者强调积极预防,定期随访,不主张特殊用药治疗;对于慢性乙肝、肝硬化病人主张积极治疗、合理用药。

7.遗传基因缺陷与乙肝的关系?

我国乙肝高发,病例众多,大都缠绵不愈,极难彻底根治,究其主要原因,是由于机体内存在有遗传缺陷,这种基因缺陷使得人体容易感染乙肝病毒,并导致慢性化和肝硬化。我国被乙肝病毒感染的总人数超过一半,其中现症感染者高达1亿2千万人以上,现有的慢性乙肝病例多来自于家族性的垂直传播。而家族性的垂直传播现象的根源就是家系血统存在有遗传基因缺陷,遗传基因缺陷造成遗传密码某一位点缺陷,乙肝病毒极易通过这一位点嵌入,造成以后每一个新生肝细胞均含有乙肝病毒。这种乙肝病毒称为嵌合型乙肝病毒,机体免疫系统对于这种嵌合型病毒难以识别,同时治疗起来也极不容易。

通过对人类基因组图谱的初步分析,现已初步证实人99.9%的基因密码是相同的,差异不到0.1%,这些差异是由“单核苷酸多态性”(SNP)产生的,它是构成个体差异的遗传基础,基因多态性是构成个体对乙肝病毒易感性、病变程度及转归的遗传基础。经研究,乙肝病毒感染人体之所以会产生不同的结局,取决于人体免疫应答状态,而免疫应答状态又与人体免疫遗传学物质——人白细胞抗原(HLA)有关,每个人的白细胞抗原-D和白细胞抗原-DR各不相同,以上各个物质可以制约淋巴细胞反应、抗原递呈和免疫细胞间的协调作用。一般认为我国乙肝患者白细胞抗原系统存在有明显缺陷,主要是人血白细胞抗原存在有DR7和DR8等亚型,这些缺陷导致乙肝的慢性化甚至硬化和癌变。欧美人种及我国的部分人口没有这种遗传基因缺陷,乙肝病毒进入人体也是游离于遗传基因之外,称为游离型乙肝病毒,它较容易被机体免疫系统识别并杀灭,因此感染后的预后也较好。另外,我国家系垂直传播的乙肝病毒基本上都属于嵌合型,预后差;一般水平传播者,以游离型为主,预后较好。

目前乙肝与遗传因素的关系越来越受到重视,乙肝的基因治疗就是针对人体存在的免疫缺陷,改善和纠正人体神经-内分泌-免疫系统间的紊乱状态。