(原发性肝细胞性肝癌)
病历摘要
患者男,28岁。游走性关节、肌肉疼痛83d,于1980年3月18日入院。90日前无明显诱因出现多汗、心悸、心前区不适,未引起重视,尚未治疗。1周后左臀部、双侧髋、肩、踝关节、双侧腰部及左胸部呈游走性剧烈疼痛,活动时疼痛尤甚。局部无红肿,亦无畏寒、发热,在本单位医务室服中药治疗。45d前因病情无好转送某县医院,关节照片未见异常,拟诊为“风湿性关节炎”、“风湿性心肌炎”,给予青霉素、阿司匹林、激素等治疗,疼痛如故,不思饮食,住院40余天后转我院,门诊以“恶性淋巴瘤”收入住院。既往史:健康。否认有关节疼痛、潮热、盗汗和咯血史。
体格检查T37.5℃、P124次/min、R18次/min、BP16.0/10.7kPa(120/80mmHg)。慢性重病容,消瘦,神志恍惚,说话不清。皮肤轻度黄染,巩膜黄染明显。双侧腹股沟可扪及豆粒大小之淋巴结2个。颈软,未触及包块,气管右移。双侧胸壁广泛压痛,双肺(-)。心界不扩大,心率124次/min,律齐,第一心音低钝,未闻杂音。腹部丰满,肝下界肋弓下扪不清,剑突下3cm,质软,无结节。脾(-),腹水征(-)。双小腿肌肉明显萎缩。克匿氏征(±),巴彬斯基氏征(-)。
辅助检查白细胞19.4×109/L,中性0.78,杆核0.03,淋巴0.17,单核0.02。血红蛋白11.6g%。血小板45×109/L。血沉5mm/h。尿常规:白细胞少许。尿胆原1/80(弱阳性),胆红质(-),尿胆素(-)。肝功能检查:总蛋白5.5g%,白蛋白2.05g%,球蛋白2.65g%,谷丙转氨酶正常,黄疸指数50u,凡登白直接、间接反应强阳性,脑絮(-),麝絮(-)。血钾15.2mg%,钠319.7mg%,氯595.4mg%,钙14mg%,非蛋白氮92.5mg%,CO2CP51.6Vol%。免疫球蛋白;IgG1.650mg%,IgA480mg%,IgM156mg%,类风湿因子(-)。脑脊液无色清亮,蛋白弱阳性,细胞6个,糖40~50mg%。血培养(-)。心电图:窦性心动过速,电轴右偏,STT改变。超声波示肝呈密微波,上界右侧第六肋间隙,下界肋下2cm,剑突下4cm,上下径13cm。脾(-)。胸透双上肺少许结核灶。骨髓象有核细胞增生明显活跃,G∶E=4∶1,粒系统明显增生,尤以成熟中性粒细胞明显增高,红系统增生尚好,浆网细胞增生较活跃,但细胞分化好。结论:骨髓激惹象。
治疗经过入院后静脉滴注异烟肼0.6g/d,链霉素1g/d,氯霉素1g/d,4d后体温38.5℃~40℃,神志不清,昏迷逐日加深,心率快,160~170次/min,多次给予西地兰,谷氨酸钠,病况亦未缓解。3月22日呈现深昏迷,黄疸加深,呼吸窘迫,经抢救治疗无效死亡。
临床讨论
1.关于关节痛:根据患者年轻,又有双髋、肩、踝关节游走性疼痛,自然首先要考虑风湿性关节炎。但本例起病时无发烧,关节始终未出现红、肿及发热,血沉正常。结合长期服阿司匹林、激素治疗,关节痛有增无减,显然本例不符合风湿性关节炎。其次,鉴于患者胸部透视双上肺有少许结核灶,又有抗风湿治疗无效的教训,提示患者是否是患结核变态反应性关节炎?可是本例既缺乏酷似风湿性关节炎之改变,又缺乏小腿和踝关节处应出现的硬红斑之损害。即使本例是结核变态反应性关节炎,为何抗痨治疗又不奏效?据此亦说明本病的诊断难以成立。最后,本例是否属于类风湿性关节炎?但从患者病变侵犯的关节,治疗的反应及恶劣的预后也都不支持类风湿性关节炎的诊断。其实本例除关节痛以外,还具备以下临床特征:(1)疼痛广泛累及胸、肋骨;(2)骨、关节痛十分严重,且持续时间长;(3)对阿司匹林与激素治疗无效;(4)血清钙显著增高。由上所见,推测患者之骨、关节痛似乎与各种原因所导致的高钙血症有密切的关系。
2.关于高钙血症;本例因骨、关节痛入院,入院后呈现神志恍惚,食欲差,消瘦明显,双小腿肌萎缩,以上这些表现除应考虑疾病晚期衰竭外,若联系患者血清钙高达14mg%,故更应判断为高钙血症所致。高钙血症的原因颇多,根据本例的临床表现需怀疑以下疾病:(1)原发性甲状旁腺功能亢进症。这是高钙血症中最常见的原因。本例尽管有高钙血症的临床表现,亦有可靠的高血钙检查数据,但患者以下几点不符合本病:①患者为男性青年;②颈部未触及可疑包块;③受累骨、关节摄片无异常;④短期内肾脏损害较重,非蛋白氮明显增高;⑤病程短、病危笃,死亡快。即使缺少本病的其他检查资料,然而原发性甲状旁腺功能亢进症是可以排除的。(2)恶性淋巴瘤。本例系青年人,双侧腹股沟可扪及肿大之淋巴结,免疫球蛋白IgG、IgA均增高,IgM减少,这些迹象无疑倾向于恶性淋巴瘤之诊断。当然,要肯定诊断,应做淋巴结穿刺液涂片、淋巴结印片和病理切片检查。本例生前未进行此项检查,但据已掌握之资料分析,患者恶性淋巴瘤的可能性亦小。其理由:①恶性淋巴瘤受累及骨骼,主要是胸、腰椎,而很难像本例所见到的那样,亦损害双侧大关节;②患者无贫血、发烧及脾肿大;③本例之高钙血症表现在恶性淋巴瘤病例中实属罕见;④骨髓未发现有诊断性的里-斯细胞或淋巴肉瘤细胞。(3)多发性骨髓瘤。本病多数首发症状是骨骼痛,与本例有相似之处。但本例过于年轻,周围血红细胞无缗钱形成等球蛋白增高现象,尿中本-周氏蛋白(-),血沉正常,尽管白蛋白/球蛋白其比值倒置,但血清总蛋白低于正常。骨髓检查浆细胞或瘤细胞未超过10%。X线片骨、关节也未见有溶骨性改变。即使未作蛋白电泳测定,本病亦是可以排除的。(4)其他恶性肿瘤。本例血钙高,短期死亡,以上特点均符合恶性肿瘤所致高钙血症。恶性肿瘤而伴有高钙血症者,发生率较高。有人观察609名各种恶性肿瘤病人,有9%可见到高血钙。高钙血症病因除前面已提及的疾病外,还要考虑是否是肺癌或者肾癌。肺癌往往最易诱发高钙血症。不过本例无呼吸道症状,X线胸透未见肺癌线索,黄疸亦难以用肺癌的肝转移所解释,因此肺癌不考虑。至于是否是肾癌?临床上不能提供有力的诊断依据,肾癌亦不考虑。结合患者有轻度肝肿大、黄疸、尿胆原1/80(弱阳性),高度警惕消化道系统(胃、肝、胆囊、胰腺、大小肠)恶性肿瘤的可能性。相比之下,尤应考虑原发性肝癌的可能性最大。其一,肝癌的发病率高,在我国占癌肿的第三位,仅次于胃癌及肺癌(本例因胃肠道症状不突出,显然胃癌、肠癌可以排除)。其二,本病最容易广泛转移。沿血路转移,据汤氏426例原发性肝癌统计,其中骨转移占总转移数的11.2%;沿淋巴道转移,汤氏145例尸检资料分析,占总转移的45.2%,且以肝门淋巴结转移多见,占57.4%。本例的骨痛、肾脏损害及黄疸等表现估计是原发性肝癌转移的结果。像这样具有多处转移灶,而尚缺乏腹痛、恶心、呕吐或腹泻、便秘的年轻人,无论考虑胰腺癌或者胆囊癌都是不可能的。其三,原发性肝癌的高钙血症远较消化道其他癌瘤常见,近来国内外已有这方面的报道,而且认为恶性肿瘤的血钙增高大都属于晚期广泛骨转移,并非异位甲状旁腺激素分泌所致。而且Peters亦认为高钙血症多发生于硬化型肝癌(本例白、球蛋白比值倒置可考虑为硬化型肝癌)。其四,本病病程比较短,一般为3~6个月,本例恰为2个多月。综上所述,应高度怀疑原发性肝癌。但患者的肝大不显著,质软,似乎与肝癌的诊断相矛盾。由于生前未考虑到本病之可能性,故未作甲胎蛋白及同位素扫描检查,因此临床上难以肯定诊断。
病理讨论
病理报告青年男尸(尸解号11~80)。营养极差,极度消瘦,双下肢肌肉萎缩明显,全身皮肤及巩膜中等黄染,全身浅表淋巴结无肿大。腹腔内有200ml血性腹水。
肝肝右锁骨中线肋下缘上1.6cm,剑突下1.4cm。体积缩小,肝重1470g。表面有弥散分布之小结节,质硬。切面:肝右叶下见8cm×8cm大小之黄白色病变区,其四周为数个灰黄色小结节包绕,结节中央有白色粉刺样坏死物。大块病变区及其小结节镜下均显肝脏结构大部分被破坏。肿瘤细胞胞浆丰富,核圆形,核仁清楚,细胞排列不规则,呈片状,小巢状,部分亦呈腺管状;细胞异形大,病理性核分裂现象多见。正常肝细胞与肿瘤细胞有移行现象,瘤细胞胞浆内可见到金黄色之胆汁颗粒。另外,部分肝小叶其大小不规则,间质结缔组织增生,将小叶分割开,且有间质淋巴细胞广泛浸润。
胆道肝门淋巴结肿大,约1.5cm×1.5cm小,中等硬度(多系肿瘤转移),肿大之淋巴结压迫胆囊管,使胆汁引流不畅。
胰腺胰腺头部见数个肿大之淋巴结彼此粘连。肿大淋巴结镜检见淋巴结结构大部分亦已被破坏,由大量癌细胞所代替。胰头、尾无异常。
食道、胃食道下静脉曲张明显,胃黏膜下广泛出血,部分黏膜上皮坏死,未见溃疡形成。胃小弯淋巴结肿大,镜下见转移癌细胞浸润。
肾左肾盂表面满布芝麻大小之白色结节,为癌细胞浸润所致。肾盂黏膜呈炎性反应,且见一团癌细胞侵入肾盂黏膜内。
肺双肺胸膜脏层在胸侧壁、后壁和膈面有多处陈旧性纤维素性粘连。胸膜表面有散在性豌豆大小之结节,质中等度硬,切面呈灰白色实体。镜检肺组织广泛充血水肿,癌细胞巢在肺内浸润。支气管旁、颈及肺门处有几粒淋巴结肿大,约1.5cm×1.5cm,质硬,淋巴结内癌细胞呈团或者呈片状。
心心肌示营养不良。
骨肋骨切面似鱼肉状,实体、质软,见纤维组织中有大量癌细胞浸润。颅骨有三处不规则的骨质增生之破坏区域,从内往外观察,骨板几乎全部侵穿,被侵处呈灰白色鱼肉状,破坏区域显癌细胞团块。
病理诊断1.肝右叶原发性肝细胞性肝癌,肝内多数转移结节。血路转移——双肺,左肾盂,右3、4与左2、5、10、11肋骨及颅骨转移;淋巴道转移——胃小弯、肝门、胰腺旁、左颈、气管旁及肺门处淋巴结转移。2.结节性肝硬化,伴食管下端静脉曲张。3.脑水肿。
本例肝细胞胞浆内能见到多数胆汁颗粒,借此即可除外胆管细胞癌及转移性肝癌,因此可以肯定为原发性肝细胞癌。患者同时存在有肝硬化,至于二者之间的关系,因病史不详,尚难分析。单从组织学反应来看,癌组织与肝组织之间具有移行过程,故推测可能是在肝硬化的基础上逐步演变成肝癌的。患者原发癌本身体积小,邻近组织转移亦不明显,但病变的远距离转移却异常显著,尤以颅顶骨转移最为突出,这种现象可能与癌瘤细胞分化较差有直接关系。本例出现的骨、关节、肌肉疼痛及病程后期的发烧,可能由肿瘤产生的“癌毒素”、癌瘤的坏死或者继发性胆道感染等因素所造成的。另外,临床上出现的高钙血症,尸解证实系癌瘤晚期骨转移。至于死亡原因,可能是多方面的,疾病的长期消耗,癌肿的坏死及继发感染等都可直接促使病人迅速死亡。
经验教训1.临床上凡具有骨骼痛的患者,血清钙、磷和尿钙的测定应视为常规检查,一经获得血钙增高,需进一步寻找导致高钙血症的原因;2.高钙血症的病因,除多见于原发性(或继发性)甲状旁腺功能亢进症、肺癌、肾癌及结节病等以外,原发性肝癌引起高钙血症亦非罕见,临床医师应给以高度注意。
(泸州医学院附属医院陈健仁)