（急性肾小管间质肾炎）
病历摘要
患者男，63岁。因水肿、血尿1月余收入院。患者1个月前“上感”后服感冒通6片／d，5d后出现双下肢水肿，左侧为著，伴双小腿肌痛及双足部皮肤发红。双侧腰部胀痛，伴间断低热（T37.5℃左右）。尿色呈浓茶水样，泡沫增多，尿量无减少，昼夜尿量近似相等，但未做尿检。曾于当地医院确诊为“双下肢静脉炎，丹毒”，静脉滴注低分子右旋糖酐及口服先锋霉素Ⅵ号治疗3d，症状无缓解，水肿加重，伴肘部皮肤发红。改用泼尼松口服，30mg/d服用3d、20mg/d服用3d、10mg/d服用3d，但患者水肿无消退，仍有间断肉眼血尿，并曾出现左足部紫癜样皮疹。于当地再次检查发现尿蛋白（+++），RBC3～5／HP，管型2个／HP（具体不详），诊为“急性肾炎”。氟美松5~10mg/d服用3d，泼尼松50mg/d服用8d、45mg/d服用4d、30mg/d服用3d、25mg/d服用至入院。治疗后患者水肿减轻、足部紫癜消失，但仍有间断肉眼血尿且尿中泡沫较多。发病后多次测血压偏高（18.7～21.3）/（12.0～13.3）kPa〔（140～160）／（90～100）mmHg〕。既往史、家族史无特殊。
体格检查T36.4℃，BP20.7/12.7kPa（155/95mmHg）。胸、背部皮肤可见散在红色丘疹、压之不褪色，右大腿内侧可见出血点，分布较密集。浅表淋巴结不大，眼睑无水肿。心肺检查未见异常。腹部平软，上腹轻压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音（-）。右肾区叩击痛（+）、左肾区叩击痛（±）。双下肢轻度可凹性水肿，左侧尤重。
辅助检查血常规：血色素127g/L，白细胞11.9×109/L，分叶0.83，嗜酸0.03，嗜酸细胞计数152×106／L，血小板167×109/L。血沉11mm/h。尿常规：尿比重1.015，pH值5，尿蛋白5g/L（24h尿蛋白定量11.024g），尿糖500mg/L，尿白细胞15～25/HP，分类示多核0.40，单核0.60，可见小管上皮细胞，尿红细胞满视野。相差显微镜观察示红细胞60％~80%基本正常，0％~40％变形，尿细胞管型2~4／HP。尿浓缩试验：尿比重最高为1.015。血β2微球＞10mg/L，尿β2微球1.75mg/L，尿N乙酰βD-氨基葡萄糖酐酶（NAG）116，升高。血白蛋白30.3g/L，血肌酐310.74μmol/L，尿素氮22.34mmol/L，肌酐清除率35ml/min，胆固醇、甘油三酯增高，羟丁酸脱氢酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶MB均增高，肌酸激酶稍低。肝功能正常。免疫学检查：IgG、IgA、IgM均正常。血清蛋白电泳未见单株球蛋白带，C3正常，抗核抗体谱（-），抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）3次检查均（-）。B超显示左肾14.3cm×7.2cm×5.3cm，实质厚2.0cm；右肾13.6cm×7.2cm×5.2cm，实质厚2.0cm。血浆D二聚体8mg/L，纤维蛋白降解产物80mg。彩超显示左肾静脉轻度扩张。彩色多普勒显示血流充盈差，频谱多普勒可探及静脉血流，最大血流速度0.05m/s。左侧骼外静脉多普勒显示血流充盈欠佳，探头加压后管腔不能完全压缩。左肾静脉内及左侧髂外静脉内血栓形成。
患者于入院1周后行肾活检术。
讨论
甲医师患者老年男性，既往体健。此次发病急，主要表现为血尿、蛋白尿、水肿、高血压以及肾功能损害，符合急性肾炎综合征伴肾病综合征范围的蛋白尿。病史仅1月余，短期内出现肾功能损害，双肾体积增大，无尿量减少及贫血，故考虑为非少尿型急性肾功能不全。患者肾小球滤过率下降，伴近端、远端肾小管功能明显受损，提示存在肾小管间质病变。其发病与应用感冒通关系密切，而服用先锋霉素Ⅵ号后水肿加重，并伴有发热、皮疹、肌痛等全身表现，临床考虑存在药物引起急性间质性肾炎的可能性。因患者存在肉眼血尿，而尿中红细胞大部分为正常形态，并伴有腰痛，双下肢水肿不对称，B超示左肾体积略大于右侧，临床考虑有肾静脉内血栓形成。进一步检查示血浆D二聚体及纤维蛋白降解产物明显升高，提示存在纤溶亢进。血流彩超证实有左肾静脉及左侧髂静脉内血栓形成。
乙医师此患者病情比较复杂。如上所述，其临床表现主要为急性肾炎综合征伴有肾病综合征范围的蛋白尿，同时伴有非少尿型的急性肾功能衰竭。从诊断与治疗的紧迫性来看，首先需明确并治疗其急性肾功能衰竭的原因；其次是治疗其并发症。从临床资料分析，此患者的急性肾功能衰竭有以下几方面的可能原因：（1）药物过敏性急性间质性肾炎，其临床表现和化验检查均较典型。但是，本病表现为短期内大量蛋白尿，而引起血清白蛋白降低的情况相对少见，且此病人首次应用激素治疗数日后临床毫无好转，提示不能除外存在肾小球病变的可能。（2）原发性小血管炎，又称为ANCA相关小血管炎，此类疾病是由于ANCA激活中性粒细胞而导致小血管内皮受损造成的多系统炎症性损害。此患者为老年男性，属好发人群，除肾脏损害外，尚伴有全身症状如发热、多样皮疹、肌肉酸痛等，化验检查示肌酶升高，故应考虑有小血管炎引起肾损害的可能。但患者免疫学指标正常，3次检查ANCA均为阴性，不支持该诊断。（3）原发性或继发性肾小球疾病。老年病人应首先除外继发性肾小球疾病，如糖尿病肾病、肾淀粉样变性病、骨髓瘤肾病或躯体肿瘤所致的肾病等。此患者尿红细胞以正常形态为主，还需进一步除外泌尿系统肿瘤的可能，必要时应做膀胱镜检查。目前患者尚未发现其他继发性肾小球疾病的证据。由于临床已证实左肾静脉及左侧髂静脉内血栓形成，而血栓栓塞性并发症常见于膜性肾病、微小病变等原发性肾病综合征，故应加以考虑。确诊有赖于肾活检病理检查。
丙医师患者肾穿刺病理结果：光镜下可见14个肾小球，2个肾小球硬化，其余肾小球系膜细胞基质轻度弥漫增生。肾小管弥漫性轻度萎缩，管腔扩张，可见多数蛋白管型及红细胞。肾间质水肿，多灶状淋巴、单核细胞浸润，其中可见明显嗜中性、嗜酸性多形核白细胞浸润。小动脉内膜轻度增厚。免疫荧光示4个肾小球，IgM（＋）于系膜区沉积，其余免疫球蛋白及补体均阴性。电镜检查示肾小球系膜细胞和基质轻微增生，上皮细胞足突广泛性融合，并可见上皮细胞空泡变性，亦见溶酶体增多。肾小管上皮萎缩变性、空泡变性，亦见溶酶体增多。肾间质水肿，可见淋巴、单核细胞浸润。病理诊断：肾小球微小病变及急性肾小管间质肾病。
丁医师随着抗生素的广泛应用，药物致过敏性间质性肾炎的发生率日渐增多。据国外学者报告，在急性肾衰肾活检病例中，急性间质性肾炎大约占5％~15％；其中药物引起的过敏性急性间质性肾炎可占半数甚至以上，而老年人过敏性急性间质性肾炎发生急性肾衰的比率更高。药物过敏性急性间质性肾炎多与使用药物的剂量无关，临床主要表现为全身性过敏（如发热、皮疹、关节痛、外周血嗜酸细胞增高等）及肾脏损害，典型者可能仅见于10％～40％的患者。急性肾功能损害常表现为肾小球滤过率下降伴明显的肾小管功能受损，临床可以有血尿、轻-中度蛋白尿、糖尿、夜尿增多等近／远端小管受损的表现。本例患者发病与用药关系密切，全身过敏表现突出，有肾小球和肾小管功能急性受损的表现，临床上已可诊断为药物过敏性急性间质性肾炎。有些药物过敏（如非甾体类消炎药、氨卞青霉素等）可出现大量蛋白尿，甚至表现为肾病综合征，其肾脏病理常表现为微小病变。老年人本身存在肾脏退行性变，在此基础上易发生药物所致肾脏损害，包括过敏性急性间质性肾炎、肾小管坏死等，其肾功能损伤常恢复较慢或难以完全恢复。因此，肾活检病理检查对确诊和指导进一步治疗意义很大。
戊医师目前诊断已基本明确。此病人的急性肾功能衰竭原因主要为药物过敏性急性间质性肾炎。病人住院期间血清白蛋白已降至30g/L以下，可确诊为肾病综合征。病理示肾小球微小病变及急性肾小管间质肾病。由于患者既往无肾脏病史，服用感冒通后出现全身过敏表现，继而出现急性肾炎综合征和肾病综合征，其发病与用药关系密切，故考虑为药物过敏性急性间质性肾炎并发肾病综合征。一般认为，老年人肾病综合征的病理学改变以膜性肾病最多见，约占30%~40%；其次为微小病变，约占20%~25％；还可见于局灶节段性硬化等其他各种病理类型。老年微小病变性肾病的临床表现与儿童及青壮年相似，但是高血压及肾功能不全的发生率较高（约为38.9％~33.3%），对激素治疗的敏感性略差，而复发率较低。加用细胞毒类药物（如环磷酰胺等）治疗，对于激素敏感性低、激素依赖性及复发性的老年微小病变性肾病有效。此患者经病理证实为肾小球微小病变及急性肾小管间质肾病，但于院外经激素治疗效果不明显，其原因可能有：（1）激素应用不规律；（2）合并肾静脉内血栓形成，激素治疗效果差；（3）老年人肾病激素敏感性相对较低。进一步治疗应注意：激素应用应足量、规律、足疗程，并加强抗凝及溶栓治疗，必要时可考虑加用环磷酰胺治疗。
己医师肾静脉血栓形成是肾病综合征的常见并发症，尤其常见于膜性肾病和微小病变以及增殖性狼疮性肾炎等，是影响激素治疗效果并促使肾功能恶化的重要因素之一。早期诊断并及时予以溶栓、抗凝治疗可使血栓消失或缩小，血管再通，促进肾功能恢复，减轻血尿、蛋白尿，从而有效改善病人的预后。溶栓治疗可经过三条路径：（1）静脉全身给药；（2）肾静脉局部给药；（3）肾动脉局部给药。其中肾动脉内滴注尿激酶进行溶栓治疗，与前两者相比具有用量小、成功率高、全身副作用小的优点，已在临床开始较为广泛的应用。另外，同时配合华法令及肝素抗凝治疗，可有效改善肾病综合征患者的高凝状态，防止血栓再生，改善预后。在老年患者抗凝治疗容易出现出血的副作用，临床需密切监测，及时调整用药。
患者于入院后第12d行经左肾动脉插管溶栓术，插管后即刻注入尿激酶50万单位，随后经动脉插管持续点滴尿激酶共125万单位，继予速避凝0.4ml/d抗凝治疗，2周后过渡为华法令口服抗凝。溶栓术后2d查血D二聚体降至3.0mg/L；术后10d降至1.5mg／L；第14dFDP降至正常。溶栓后3d复查Scr208.11μmol/L，尿酶NAG36u，均较溶栓前下降。溶栓后9d复查24hCcr恢复至62ml/min。溶栓后15d复查彩超，示双肾均较前明显缩小，左肾静脉血流速增加，提示血栓部分溶解。经肾穿刺明确诊断后，于入院后第2周起开始应用泼尼松50mg/d及环磷酰胺50mg（2次/d）口服治疗。治疗过程中，多次复查Scr逐渐下降至189.88μmol/L，24h尿蛋白定量逐渐减少，至用药第三周降至2.8g/d，尿糖转阴，血清白蛋白恢复至正常水平。治疗期间患者仍有间断肉眼血尿，3次查尿找瘤细胞均阴性。曾动员病人行膀胱镜检查，但患者拒绝。于第5周时带药出院。
（北京医科大学第一医院杨莉等）