薛仁贵家境贫寒，却又生得一副大肚肠，一身大力气。一般的财主们虽然喜欢仁贵的力气，但也怕他的饭量，不敢雇他干活，所以仁贵经常饿肚子。后来有一家姓柳的大财主，不嫌仁贵饭量大，雇他当长工，养马种田，仁贵好歹算找了一碗饭吃。可是不久，柳财主家的小姐看中了仁贵是个有出息的人才，私下里和仁贵好上了，事发以后，小两口被赶出了家门，住到白虎岗上的一座破窑里。生计益发艰难，仁贵每日去汾河湾里打鱼射雁，换些柴米维持生活，就他那饭量，肚子还是填不饱的。不过民间因此传说起仁贵的箭法来，他能够专射雁头。还有传说是他儿子薛丁山能射开口雁，比父亲强。不过丁山纯是传说人物了，仁贵的儿子名唤薛讷。
有一年，仁贵穷急了，就想迁葬父母的坟地，改一改风水，妻子柳氏便因此激励他说：“有本事的人，要善于抓住时机。现在当今皇帝御驾亲征辽东，正是需要猛将的时候，你有这一身的本事，何不从军立个功名？等你富贵还乡，再改葬父母也不晚！”仁贵听了，觉得有道理，就撇下妻子，去新绛城里找张士贵将军，应征入伍。
仁贵的武艺本是极好的，又因为出身贫寒，急于改变现状，所以上了战场后非常勇敢。他跟着大军到了辽东的安地，正好遇上将军刘君邛被敌人包围。仁贵率先跃马冲入敌阵，斩杀了敌将，割下首级来系在马鞍上，敌军一下子全吓坏了，仁贵于是一战成功。
攻打安市城的时候，高丽的莫离支派大将高延寿率兵二十万，占据有利地势，依山结营，抵抗唐军。太宗皇帝命令众将分别出击。仁贵知道自己成名的时机到了，为了引起大家注意，就特意穿了一件耀眼的白袍，手挥长戟，腰里挂着两张弓，大叫着纵马奔驰，所向披靡。大部队则跟着他的身后，冲杀敌人。
这一番出色的表现被太宗皇帝李世民看在眼里，不由惊奇地询问：“穿白衣的先锋是谁呀？”旁边人回答说：“薛仁贵！”战斗结束以后，李世民亲自召见了薛仁贵，赞叹不已，赏赐了许多财宝和俘虏战马，又授为游击将军、云泉府果毅，还有个职务是北门长上。部队回国以后，太宗李世民感慨地对仁贵和众人说：“以前跟着我打仗的那班旧将，现在都老了。我想提拔勇将托付征伐大事，则没有超过你的。这次征伐，得到辽东我并不高兴，高兴的是得到了薛仁贵这样的勇将啊！
史上说起薛仁贵，溢美之词往往只有一句：天生神力。在这天生的神力后面，还有———就是能吃！从无数的点点滴滴里我们都能看到，薛仁贵的饭量极大。说一个男人是五大三粗的“饭囊”，那应该不算恭维。在这些形容的背后，我们隐约能看到一个淳朴、粗野、带着一点莽撞和羞怯的农家男子的身影，他在那些高贵的“将领”中间，当然宛如一个异类。
三箭定天山
龙朔元年（661年），一向与唐友好的回纥首领婆闰死，继位的比粟转而与唐为敌。唐高宗诏郑仁泰为主将，薛仁贵为副将，领兵赴天山击九姓回纥。临行，唐高宗特在内殿赐宴，席间唐高宗对薛仁贵说；“古善射有穿七札者，卿试以五甲射焉。”薛仁贵应命，置甲取弓箭射去，只听弓弦响过，箭已穿五甲而过。唐高宗大吃一惊，当即命人取坚甲赏赐薛仁贵。
郑仁泰、薛仁贵率军赴天山后，回纥九姓拥众十余万相拒，并令骁勇骑士数十人前来挑战。薛仁贵临阵发三箭射死三人，其余骑士慑于薛仁贵神威都下马请降。薛仁贵乘势挥军掩杀，九姓回纥大败，所降全部坑杀。接着，薛仁贵又越过碛北追击败众，擒其首领兄弟三人。薛仁贵收兵后，军中传唱说：“将军三箭定天山，壮士长歌入汉关。”从此，回纥九姓衰败，不再为边患。
乾封元年（666年），高丽莫离支泉盖苏文死，其子泉男生继位，但为其弟泉男健驱逐，特遣使者向唐求救。唐高宗派庞同善、高品前去抚慰，为泉男健所拒，于是，唐高宗命薛仁贵率军援送庞同善、高品。行至新城，庞同善为高丽军袭击，薛仁贵得知后，率军及时赶到，击斩敌首数百级，解救了庞同善。庞同善、高品进至金山，又为高丽军袭击，薛仁贵闻讯后，率军将高丽军截为两部分奋击，斩首5000余级，并乘胜攻占高丽南苏、木底、苍岩等城，与泉男生相遇。对此，唐高宗特下诏慰勉薛仁贵。接着，薛仁贵又率两千人，进攻高丽重镇扶余城，这时，部将都以兵少，劝他不要轻进。薛仁贵说：兵“在善用，不在众。”于是率军出征，这次战役，他身先士卒，共杀敌万余人，攻拔扶余城，一时声威大震，扶余川40余城，纷纷望风降伏。这时，唐又派李■为大总管由他道乘机进攻高丽。薛仁贵也沿海继进，与李■合兵于平壤城，高丽降伏。之后，唐高宗命薛仁贵与刘仁轨率兵二万留守平壤，并授薛仁贵为右威卫大将军，封平阳郡公，兼安东都护。薛仁贵受命后，移治平壤新城。他任安东都护期间，抚爱孤幼，存养老人，惩治盗贼，擢拔贤良，褒扬节义之士，高丽士民安居乐业。
薛仁贵任安东都护时，吐蕃渐趋强盛，击灭了羌族建立的吐谷浑，又侵略唐西域地区。为此，唐高宗调任薛仁贵为逻婆道行军大总管，并以阿史那道真、郭待封为副将，率军十余万人，征讨吐蕃。
薛仁贵奉命西行，军至大非川（今青海共和县西南切吉平原；一说今青海湖西布哈河），将趋乌海（今青海光海县西南苦海），薛仁贵对阿史那道真和郭待封说：“乌海地险而瘴，吾人死地，可谓危道，然速则有功，迟则败。今大非川宽平，可置二栅，悉内辎重，留万人守之，吾倍道掩贼不整，灭之矣。”郭待封自愿留守，薛仁贵又嘱咐他千万不可轻举妄动。
薛仁贵安排好后，率部前往乌海，及至河口，遇吐蕃守军数万人，薛仁贵率军一阵冲杀，斩获殆尽。薛仁贵收其牛羊万余头，鼓行而西，直逼乌海城，然后派千余骑兵回大非川接运辎重，但这时郭待封已被吐蕃击败。薛仁贵因无辎重接济，退军大非川。此时，吐蕃调集40万大军前来进攻，唐军抵敌不住，大败。但吐蕃并不穷逼，以唐军不深入为条件与唐议和，薛仁贵不得已应允，然后率败军东归。战后，他因败绩被贬为庶人。
不久，高丽地区相率叛唐。唐高宗起用薛仁贵为鸡林道总管，以经略辽东。任内，薛仁贵因事违法，贬象州，后遇赦免而还。
薛仁贵晚年，吐蕃势力向北发展，阻断瓜（治今甘肃安西东南）、沙（治今甘肃敦煌），同时，突厥也不断侵扰唐北境。
这时，唐高宗念及薛仁贵功劳而召见他，之后，任用他为瓜州长史，右领军卫将军，兼代州都督，率军前往云州（今山西大同市）击突厥。突厥闻薛仁贵复起为将，都非常害怕，不敢撄其锋，一时奔散。薛仁贵乘势进击，大破突厥，斩首万余级，俘获两万人及牛马羊三万余头。
薛仁贵于永淳二年（683年）去世，终年70岁。死后，朝廷赠左骁卫大将军，幽州都督，官府还特造灵舆。护丧还归故里。
看薛仁贵起起落落的人生，先是受制于大对头兼上峰张士贵，薛仁贵三次投军不果，不知道是不是张士贵早已看出了薛仁贵的潜能，所以嫉贤妒能，而人算不如天算，张士贵落得小人枉死，也不能说没有薛仁贵的原因。除了被张士贵暗害，薛仁贵起起落落，跌宕起伏的人生颇让人回味。
薛仁贵三十岁的时候，东征高丽，大胜而归，唐太宗称“喜得虎将”，封他为右领军郎将，可唐太宗准备让位给高宗时，又担心薛仁贵功高盖主，把他贬去守城门了，谁知几年后高丽又生事端，无奈薛仁贵再次出征，得胜回朝，可不久在征讨吐蕃的战役里，因与副手不合，虽然讨了个议和的结局，还是被贬为庶民。
直到突厥进犯大唐，皇帝环视四周，还是老薛厉害啊，于是再次召薛仁贵入朝……薛仁贵的一生都在奔波，从征东到征西，从封侯到流放，最后死在遥远的广东异乡。这一生虽然丰富多彩，但总好像不那么功德圆满，没落一个完美的结局。