1.费佛的笑容
1918年秋,就在大流感第二波开始出现的时候,美国中西部成百万头猪突然患病,然后大比例地死亡,养猪的农民损失惨重。
事情最早发生在1918年9月30日到10月5日在爱荷华州举行的一场猪表演大会上,各地来的猪聚集在一起,于是很多猪开始患病,表演大会结束后,参加表演的猪被主人们各自领回家,没几天,中西部的各个农场都闹猪瘟,甚至有的整个猪场的猪全死光了。
美国动物业局猪霍乱控制处的检查官J.S.凯恩走访了一些闹猪瘟的农场,他发现患病的猪的症状和得流感的人的症状是一样的,流鼻涕、发烧、流泪,典型的呼吸道感染。
凯恩知道,早在十六世纪就曾经有报道说在马身上出现过类似流感的症状,他还发现,有些农民从猪那里感染了流感,因此他认为猪得流感了,是被人类感染的,还能感染正常人,这种猪瘟和人流感是一回事,他为之取名为“猪流感”。
整个科学界对此的反应非常直接了当:视而不见。
在此之前,从来没有猪得流感的说法,再加上全美到处是人得流感,科学家和医生们焦头烂额地想办法,哪里有心思去管猪出什么事故了。
猪产业对凯恩的反应也很直接了当:痛扁。
整个行业一起反击凯恩,认为他说的猪流感是无稽之谈。这样做的主要原因是怕引起顾客的恐慌,在大流感的年代,如果说猪也能得流感,猪肉还有人敢买吗?
凯恩人微言轻,偏偏是个杠头,在受到各方面让他收回自己的话并就此道歉的压力下依然不知悔改,坚持自己是对的,在《美国兽医杂志》上发表了自己的结论。
1919年后,每年冬天,猪群便闹同样的瘟疫,但没有人和流感联系在一起,凯恩的猪流感的说法再也没有被人提起,研究流感的科学家们都关注在人流感,只有一个人除外。
因为这位科学家出身于农场,而且是爱荷华州的农场。
1918年,理查德·萧普十七岁,到了上大学的年龄了,打算进爱荷华州州立大学林学院。注册的时候,他发现林学院关门了,便临时改变主意,成为一名医科预科生,于当年秋天入学。
世界上的很多事,就是因为一念之差。
萧普的父亲是位医生,但却是和琴纳一样的乡村医生,因此萧普从十岁开始就帮家里挤牛奶、喂鸡,整天在农场里待着,每个夏天都去山里打猎、钓鱼,他非常热爱大自然,这也是他之所以打算进入林学院的原因,这个愿望不能实现,只好继承父业,去学医。
1924年,萧普从医学院毕业,可是并没有回到家乡当一名乡村医生,而是立志从事医学研究,来到位于普林斯顿的洛克费勒研究所从事结核病的研究,师从保罗·刘易斯。
刘易斯是一位专门和烈性传染病打交道的科学家,很快,他的兴趣转移到猪霍乱上。萧普来自乡下,对猪很熟悉,又是来自猪存栏数最多的爱荷华州。1928年,刘易斯派萧普回到家乡调查猪霍乱。
爱荷华州,猪,传染病,这几个关键词,让萧普发现了同乡凯恩发表在《美国兽医杂志》的文章,一读之下便接受了凯恩的结论。如果真是这样的话,可以从研究猪流感下手,解决1918年留下的一系列问题。
刘易斯同意了。
用猪做试验,比用人要好办多了。萧普从病猪和健康猪身上采样,看看病猪的粘膜上多了什么微生物,能不能感染。
原以为很艰难的试验竟然出奇的容易,萧普很快从病猪粘膜上分离到一种细菌,分析证明是流感嗜血杆菌。
对此,萧普无法置信,因为1918年的试验证实,流感嗜血杆菌不是流感的病原。
接下来,他们将流感嗜血杆菌滴进健康猪的鼻腔,结果猪得病了。在猪的呼吸道里发现了流感嗜血杆菌,这是历史上第一次证明流感嗜血杆菌能致病的试验。
刚刚去世两年的费佛在坟墓里开心地笑了,最终证明还是他发现了流感的病原。
萧普和刘易斯也欢喜异常,因为他们证实了流感嗜血杆菌能够导致流感,也证实了猪流感的存在。
但是,欢乐总是短暂的。
2.美洲瘟疫背后的遗忘
他们用第二头猪重复了这个试验,这头猪并没有得病。他们把这头猪养了好久,直到实在看不出任何疾病症状时才杀死它,解剖后也找不到流感嗜血杆菌。其后他们重复了十几次,这些猪没有一次有生病的迹象。
第二年,中西部猪瘟流行,对他们来说,是研究猪流感的好机会。萧普和刘易斯再次采样,得到的还是流感嗜血杆菌,但是试图用它感染健康的猪,还是无一成功。
坟墓里的费佛笑不出来了,萧普和刘易斯垂头丧气,流感的病原依旧是一个不解之谜。
萧普虽然很是灰心,但他并非一无所获。和1918年的科研人员相比,他的最大优势是有了可以任宰任杀的猪作为动物模型,可以放手做各种试验。在试验中,他观察到病猪的粘膜样本确实能够在健康猪身上引起流感,这说明还存在着没有被发现的东西。
萧普和刘易斯决定继续研究下去,把这种东西找到。
但是,刘易斯已经没有机会了,在下了上述决心后不久,刘易斯前往巴西,研究被称为美洲瘟疫的黄热病。
这是一项洛克菲勒研究所前仆后继的悲壮的事业,在刘易斯之前,已经有四名洛克菲勒研究人员殉职,其中最著名的是日本人野口英世。
黄热病病毒可以引起出血症,主要存在于非洲和南美,1899年美国军医沃尔特·里德证明黄热病不是通过接触传播的,而是经过蚊子叮咬传播的,同时也认定黄热病是由病毒引起的,他不仅从古巴清除了黄热病,也使得巴拿马运河顺利地完工。1905年新奥尔良黄热病流行时,人们采取灭蚊的办法,使得这次黄热病流行的死亡人数大大低于以前流行的死亡人数。
1918年,任职于洛克菲勒研究所的野口英世来到厄瓜多尔研究黄热病,从病人身上分离出钩端螺旋体,认为这是黄热病的病原。
野口英世出身清苦,曾入北里研究所,但因出身不正而备受歧视,后来来到美国,因1911年成功培养出梅毒螺旋体而名扬世界,后来还取得了不少非凡的成就,1913年获得诺贝尔奖提名,其后除了一战的那几年,年年获得提名,是洛克菲勒研究所的镇所精英之一。
野口英世成名之后,曾经回日本探亲,受到举国欢迎,但依然被日本医学界冷落,因此他至死也没有回国报效。黄热病钩端螺旋体之说一问世,就受到美国很多科学家的质疑,大家还是倾向于里德的病毒说。野口英世坚信自己是正确的,于1927年亲赴加纳,希望在那里证明自己的发现,不幸于1928年染黄热病而去世,终年五十一岁。
关于野口英世之死还有一种说法,是他不能面对失误,故意染上黄热病而自杀的。
1928年,野口英世流年不利,不仅黄热病的发现受人质疑,而且连沙眼病原的发现也基本上被否定了。
沙眼是一种非常古老的疾病,公元前1500年古埃及的纸草书中就有记载。更有人认为根据《黄帝内经》,公元前2600年中国便有此病,不过《黄帝内经》系后人伪作,世人还是将埃及称做沙眼的故乡。正因为沙眼历史悠久、流传广泛、危害巨大,自现代微生物学创立始,沙眼病原便极受重视,七十年间始终没有定论,成为微生物的一个老大难问题。
1887年,科赫从一名埃及沙眼病人中分离出一株杆菌,宣布发现了沙眼的病原,开始了沙眼细菌病原说。但该杆菌很快被证明是引起埃及流行的另外一种病——眼结膜炎的罪魁祸首。按照这个思路,在以后的几十年里,三十多种细菌曾被冠以沙眼病原,又被一一否决了。沙眼的病毒病原说开始抬头,从二十世纪初在沙眼病人眼里发现包涵体,到二十世纪二十年代证明沙眼材料滤掉细菌仍有感染性,沙眼的病毒病原说似乎站了上风。
野口英世在北美印第安人中分离到沙眼病原菌,并能在猕猴眼结膜上引起类似人类沙眼的颗粒性病变,这种病原菌称为颗粒杆菌。
微生物界很多人对此表示怀疑,包括在哈佛医学院细菌系进修的一名年轻的中国科学家汤飞凡,这些细菌学家用野口英世的方法进行了重复,无法得到相同的结果。
黄热病和沙眼,让盛名之下的野口英世连走麦城,他死前最后一句话是:我不明白。
1929年汤飞凡回到上海,用严格的试验证明了野口英世的颗粒杆菌不是沙眼的真凶,引起了洛克菲勒研究所的不满和反驳。汤飞凡花了三年时间,进行了一系列实验,包括把颗粒杆菌接种到自己的眼中,于1935年发表论文,彻底推翻了沙眼病因的细菌说。
二十年后,汤飞凡发现了沙眼衣原体,1956年发表论文,结束了这段公案,这项成果是中国医学界极少的几项能够笑傲世界的成就。然而,汤飞凡和野口英世殊途同归,于1958年自尽,留下的遗言是:把桌上的六本书还给谢少文。
野口英世死后被日本人遗忘,直到1979年名作家渡边淳一发表的长篇巨著《遥远的落日》荣获日本第十四届吉川英治文学奖,这才使得野口英世重新被日本人认识,成为神灵一般的人物,一千日圆纸币印的正是野口英世的头像,他的名字在日本家喻户晓。
直到1992年,中国邮政发行的中国现代科学家邮票(第三组)里才包括了汤飞凡,这个名字对于绝大部分中国人来说,是完全陌生的。最近,上海有关部门希望制作关于汤飞凡的节目,找到医学专家们询问,得到的答案是:很不熟悉。
野口英世因为受到日本医学界不公正的待遇,成名后没有回国服务。
1937年,汤飞凡放弃了随所供职的雷纳德研究所撤回伦敦的机会,毅然投身抗战,临危受命,出任中央防疫处处长,八年之间艰苦卓绝,研制出前线急需的青霉素,抗击日寇的细菌战,为抗战的胜利做出了巨大的贡献。1949年新中国成立前夕,他再次放弃出国的机会,留在祖国,完成了发现沙眼衣原体的工作,取得了中国生命科学界迄今无法超越的成就。
对于各自的祖国来说,野口英世印证的是科学是没有国界的感慨,而汤飞凡则实践了科学家心怀祖国的情操。
只是遗忘,有时候比瘟疫还可怕。
3.从猪到白鼬
野口英世的死讯传来,洛克菲勒研究所在一片悲痛中决定继续他的事业,刘易斯等人认同野口英世的细菌说,研究所决定在巴西建立实验室,一定要把黄热病的病原搞清楚。
去巴西是要冒生命危险的,但用不着动员,已经有人自愿前往了,此人正是萧普。
但所里不批准,因为萧普才二十七岁,不仅有位年轻的妻子,还有一个刚刚出生的儿子。
刘易斯第二个站出来:没有人比我更合适了。
五个月后,1929年6月30日,星期日,一封没有署名的电报传到洛克菲勒研究所:刘易斯博士死于黄热病。
萧普奉命去通知导师的妻子,随后又将刘易斯的灵柩送回他的家乡威斯康辛州。刘易斯很可能是吸了一只含有黄热病病毒的香烟而死,其后,还有一位洛克菲勒研究所的研究人员在研究中死于黄热病。
洛克菲勒研究所一共有六名科学家在研究黄热病的过程中殉职,而该所研究黄热病的人员总数只有二十七人。
科学的辉煌之下是这些无畏的献身。
萧普能做的,就是继续研究猪流感,用谜底来告慰老师的在天之灵。
萧普的实验很简单,就是从病猪粘膜取来样本,把细菌过滤掉,然后给健康猪接种,看看能不能发病。但是这项简单的实验却把他累苦了,他成年累月地从病猪那里采样,过滤,给健康猪接种,可是除了出现发烧、咳嗽之外,没有一头猪得流感,而且流感嗜血杆菌还是经常出现。
在这种情况下,萧普依然很固执地认定病毒才是流感的病原,因为流行病学观察证明了这一点。
科学的成功很多时候就是要靠一根筋。
不过,一次又一次失败,连一根筋到最后也动摇了。
在又一次失败之后,萧普突然想到,是不是从一开始就错了呢?
过去一直认为,每一种传染性疾病都有单一的病原。但是,有没有可能流感的病原不是一种,而是两种或者多种呢?
于是萧普把过滤后的提取物和流感嗜血杆菌一起给猪接种,结果猪不仅患了流感,而且还出现了严重的肺炎。萧普提出,猪流感没有单一病原,必须在病毒和细菌同时存在的情况下,才能感染。
1931年,刘易斯去世两年后,在同一期《实验医学杂志》上刊登了三篇萧普的论文,其中一篇,萧普将刘易斯列为第一作者。这三篇论文都是有关流感的,萧普在论文中阐释自己用几年的实验证明猪流感的病原是病毒,但仅仅有病毒只能引起轻度症状,在流感嗜血杆菌存在的情况下病患则会出现严重症状。目前还不知道是人把流感传给猪,还是猪把流感传给人,但萧普倾向于前者。
萧普的论文在流感研究上具有里程碑的意义,论文刚刚发表不久,他就收到一封来自伦敦的电报,是英国医学理事会的一位叫克里斯托佛·安德鲁斯的科学家发来的,告诉他要亲赴美国,和他见面。
安德鲁斯是英国人,但在受聘于英国医学理事会之前曾在位于纽约的洛克菲勒研究所的医院当过两年病理实习医生,从这一点上,他也算是出自洛克菲勒研究所。安德鲁斯和萧普一见如故,他告诉萧普,他和威尔森·史密斯、帕特里克·莱德劳也在从事流感研究,而且在另一种动物身上取得了进展,这种动物就是小型哺乳动物白鼬。
史密斯、莱德劳和安德鲁斯认为,研究流感一定要有动物模型。白鼬并非常用的实验动物,它之所以用于科研之中,是因为对犬瘟敏感。因为犬瘟的症状和流感有几分相似,这几位英国科学家便先从犬瘟入手,他们找到了犬瘟病毒,本以为和人流感是一类病毒,结果不是。
失望之余,他们看到萧普的论文,安德鲁斯来到美国,和萧普交换了看法。结果是萧普知道除了猪之外还有白鼬在被用于流感试验,而英国人用萧普的办法过滤流感病人的样本后接种白鼬,没想到一举成功。1933年,他们成为首先分离到人流感病毒的人。
但是,以往的实验让他们变得谨慎起来,因为白鼬有可能通过其他途径感染上流感。他们立即将分离出的病毒转移到一个相对封闭的地方,对饲养白鼬的地方也彻底隔离,接触人员严格消毒。
用于实验的流感样本是从史密斯身上采的,他刚刚得了流感。他之所以得流感,是因为一只患流感的白鼬冲着他的脸打了个喷嚏。
严格的实验还没有开始,他们就已经在史密斯身上证明了,流感可以由白鼬传给人,传播途径是打喷嚏。
他们首先要证明的是流感能够从人传给白鼬,这当然不是让史密斯对着白鼬的鼻子打喷嚏。
4.猪流感的历史地位
英国科学家从流感病人取来的样本,也就是从史密斯身上取的,可以让白鼬得流感。从得流感的白鼬身上取样,能够让另外一只白鼬得流感,甚至把生病和不生病的白鼬关在一个笼子里相互传染。在他们的实验中,流感嗜血杆菌对白鼬毫无影响。
更重要的是,他们发现,如果在白鼬的鼻子里接种流感病人或者流感白鼬的血清,白鼬就不会得流感,他们证明了免疫的效果。
萧普则发现白鼬比猪难伺候多了,往白鼬鼻子里接种血样时差点被白鼬咬到。
萧普没有英国人的本事,只好把白鼬麻醉后再接种猪流感,没想到麻翻的白鼬不仅出现流感,而且出现严重的肺炎,几乎和1918年大流感病人的典型症状一模一样。
萧普再用流感嗜血杆菌,发现没有什么影响。流感嗜血杆菌终于从流感病原的名单中被清除了。
萧普用的是猪流感,1934年,洛克菲勒研究所的汤马斯·佛郎西斯科从波多黎各流感病人身上用萧普的办法取样,在麻醉的情况下给白鼬接种,得到了同样的结果。
此后,佛郎西斯科和史密斯等人各自独立发现,流感病毒在白鼬体内出现变异,可以感染小白鼠,导致小白鼠死于肺炎。
在此基础上,萧普在白鼬和小白鼠身上做了大量的交叉免疫实验,证明人流感病毒和猪流感病毒可以相互提供免疫,但它们并不是同一种病毒。
到了这个时候,萧普和史密斯等人回到了他们的初衷:1918年大流感的毒株究竟是什么?
大流感已经过去十几年了,当时病毒学还处于早期,没有人保存下流行毒株。
对于科学家们来说,他们所做的一切,就是想找到和了解1918年大流感的病毒,最终目的是为了在它下一次光临之前找到预防或治疗的方法。
他们想起了一个方法,通过检查经历过1918年大流感的人们血清中的抗体,来证明1918年的病毒是否是猪流感病毒。他们在美国和英国找到各种年龄的人抽血,发现1918年以前出生的人的血清能够完全灭活猪流感病毒,1918年后出生的人则不能。
对此,萧普认为1918年所有的人都接触了流感,因此血液中有抗体。进一步讲,1918年的大流感并没有消失,而是在猪身上存在着。
他的同事们并不都赞同此说,他们认为这是因为年纪大的人反复得流感而出现的一种普遍现象,他们体内出现了能够对抗各种流感病毒的抗体。
萧普认为自己是对的,因为1918年就像一刀切一样,之前之后截然不同,不能用反复得流感来解释。佛郎西斯科后来的研究也反复证明这一点,尤其是1952年在阿拉斯加进行的研究,他发现,被1918年流感光顾过的村落的人有对猪流感的抗体,而没有被1918年流感光顾的村落的人则没有抗体。
到了这里,猪流感开始赢得了它的历史地位。科学家认为,有一种巨大的可能,1918年大流感从人群中转移到猪群中,早晚有一天会重新回到人群中,这一天,又将是一场末日浩劫。
1918年流感病毒并不是从一开始就那么毒,在第一波时相对温和,直到第二波时才出现极高的致死性。
那么会不会是两种不同的病毒?
流行病学资料并不这样认为,因为在第一波流感中得病的人,在第二波流感中有免疫能力。
那么剩下的一种可能,就是流感病毒本身发生了致死性变异。
流感年年有,为什么偏偏1918年的流感病毒会发生致死性的变异?
萧普提出了一个假设,这个假设在很大程度上直到今天还影响着全球的流感控制和监测。
他说:因为流感病毒突破了人与兽的界限。
5.萧普的遗产
有些科学家认为,1918年大流感的第二波之所以致死性那么高,是因其进入了动物体内,毒性发生了变异。
萧普认为不是这样,因为如果毒性发生变化的话,原来患流感的人就不应该有免疫力。他认为,猪肺里的寄生虫是流感的宿主,流感病毒就能够在猪体内繁殖传代,变异的并不是毒性,而是其具备了能够和流感嗜血杆菌共同行动的能力,这才导致了那么高的致死性。
这个假说今天被证明是错误的,流感嗜血杆菌和流感一点关系都没有。
但是,这并没有损害萧普在流感研究史上的地位。正是他的研究,打开了流感研究的大门,让后续者能够沿着他的思路继续研究下去,继续寻找1918年大流感的病毒。
萧普是第一个发现流感病毒的人,虽然只是猪流感,而且是他将猪流感和人流感联系在一起的,告诉我们,起码人类和猪一起共享流感病毒。
萧普也给我们留下了一笔巨大的遗产,就是他的假设。他警告我们,1918年大流感并没有消失,而是在猪群里潜伏的,总有一天会再次回到人群之中。
萧普留下的是一个巨大无比的阴影,是一个和大流感的约会,虽然他的假设没有得到广泛认可,但是没有人能够忽视他的假设。
因此,当1976年狄克斯军营出现猪流感后,森瑟等人首先想到的就是萧普的假设,免疫实践顾问委员会的各位专家做出全民接种猪流感疫苗的建议,也是因为萧普留下的巨大的阴影,他们要在大流感从猪群返回人群的关键时刻,制止一场浩劫。
1976年3月,福特总统面对萧普的阴影,他只有一个选择。
2009年4月,当猪流感从墨西哥传向全球的时候,包括中国在内的很多国家面对的也是萧普的阴影,对于这些国家的领导人和科学家来说,这个阴影巨大到了可怕的程度,使得他们也只有一个选择。
从这一点上来讲,萧普是历史的巨人。
萧普并不想成为巨人,成为知名科学家之后,他依旧一有机会就回到中西部的山中湖边,钓鱼打猎,享受大自然给予他的快乐和舒适,只有在那里,他才能摆脱自己背负的硕大的阴影。
让萧普没有想到的是,有一个人从他的阴影里看到了光环,从遥远的瑞典来到他的母校,最终完成了他的心愿:找到1918年大流感的病毒。