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第19章 子宫膜弃位―与子宫腺肌病(3)

3.促性腺激素释放

激素类似物或激动剂(GnRH-a)是目前公认的治疗子内异位症最有效的物,定疗程半,是国最用的物,在我国临床应用近年来明显增多。它们与天然GnRH主要的不同之处在于,其第6位氨基酸(甘氨酸)为丝氨酸或亮氨酸或D-色氨酸取代,第10位氨基酸也发生一些变化,由此所生成的药物分别为戈舍瑞林(goserelin),醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和曲普瑞林(triptorelin)。化学结构改变后,其生物活性为天然激素的80~100倍。正常情况下,下丘脑分泌GnRH呈脉冲式,使用戈舍瑞林后,药物持续作用于垂体,和垂体内的GnRH受体相结合,持续占用GnRH受体并移入细胞内,细胞膜GnRH受体缺乏,垂体FSH和LH节律分泌消失,从而抑制卵泡发育和排卵,血雌孕激素水平显著下降,首次注射21d后血雌激素水平达到绝经期水平,长期使用后,异位子宫内膜萎缩,甚至死亡。自月经期第1~5d内开始下腹部皮下注射(戈舍瑞林埋植剂,3.6mg/支)或皮下注射(醋酸亮丙瑞林,3.75mg支)或肌肉注射(曲普瑞林,3.508/支),每4周一针,共用6针,6个月。每次变换注射部位。注射部位勿揉搓。用量一般无需调整。用药后2周内可因短暂血雌激素水平上升引起一过性疼痛加重和乳房胀痛。此后不良反应主要为低雌激素引起的类似更年期的症状,如潮热、出汗、性情急躁、头痛、失眠、阴道干涩、性欲改变、抑郁、乳房缩小等。雄激素作用如痤疮、皮油增多、水肿、多毛及声音变化等少见。曾有报道可引起皮疹,多为轻度,不影响治疗。用药后患者多从第2个月开始闭经,可有少量淋漓出血。体重增加不明显。对血脂及肝功能一般无影响。长期用药可引起骨钙丢失,但不增加骨折危险性,停药后可逐步恢复。用药期间宜采用工具避孕,发现妊娠应立即停药。有生育要求者应于停药月经正式恢复后试行妊娠。

GnRH-a注射后患者血清E2水平常<;73pmol/L。根据子宫内膜异位症治疗所需要的“雌激素窗口”学说,用药后患者血清E2水平以110~184pmol/L较为理想,因此,现在多主张从用药第2~3个月即开始补充小剂量雌激素和孕激素,即所谓的“反向添加疗法”(add-back therapy),如每天服倍美力(pre-marin)0.3~0.625mg和甲经黄体酉同2~5mg,或每天替勃龙(利维爱)1.25-2.5mg,即可防止骨质丢失,又减少了低雌激素的不良反应,同时并不降低对子宫内膜异位症的疗效。用GnRH-a超过6个月时,必须行“反加治疗”。配合“反加治疗”可以较安全地延长GnRH-a的使用时间至3~5年甚至更长时间。不同GnRH-a对垂体的抑制强度有所不同,国产短效GnRH-a阿拉瑞林效价较低,治疗期间无需使用“反向添加疗法”。

由于目前使用GnRH-a的剂量可能偏大,国外已有数篇报道使用“减量治疗”(draw-back therapy)即将现用GnRH-a剂量减半应用,Takeuchi等发现接受“减量治疗”患者的血雌激素水平恰好处于子宫内膜异位症治疗所需要的“窗口”内,疗效同全量,低雌激素症状减轻,骨质丢失减少,究竟GnRH-a的剂量多少合适看来还得进一步探讨。

4.孕激素类药物

常用药物有炔诺酮(妇康片)、甲地黄体酮(妇宁片)和醋酸甲羟黄体酮(甲羟孕酮)等。自月经期第1~5d内开始服用,每次剂量在5~10mg,一次顿服,以闭经为准,可适当调整药量。醋酸甲羟黄体酮有长效针剂Depo-普维拉(pnoera),每3个月注射一针(150巾III),疗程一般均为半年。对病情重者可延长到9个月。炔诺酮不良反应类似达那唑,有时还有恶心、呕吐等消化道症状。甲地黄体酮和醋酸甲羟黄体酮的雄激素不良反应较轻。用药期间应定期检查肝功。孕激素治疗期间突破性出血较多见,量很少时不必处理,量较多或持续时间较长时可加用小剂量雌激素,这样实际上就成了假孕疗法。假孕疗法现已少用。

5.复方雌孕激素类

为口服避孕药物。新型药物如复方去氧孕烯(妈福隆,Marvelon)等不良反应较轻受到推崇,在逐步取代假孕疗法。自月经期第1~5d内开始服用,每次1~2片,连服半年。用药量以闭经为准调整。常见的不良反应主要为恶心、呕吐等,随着服药时间延长会逐渐减轻或消失。还有体重增加和肝功能损伤。对血脂代谢有不良影响。另外,因为避孕药内的雌孕激素会刺激子宫肌瘤长大,故有肌瘤者慎用。

6.其他药物

近年来文献报道用于治疗子宫内膜异位症的药物还有他莫昔芬(tamoxifen,TMX)、米非司丽(mifepristone)、含药物宫内节育器(LNG-IUS,曼月乐)、芳香化酶抑制剂、GnRH拮抗剂和环氧合酶抑制剂等,不过,均处于研究开发阶段,尚未通过国家药品监督管理局批准。

他莫昔芬可用于痛经患者,自月经周期第1~5d内开始服用,每次10mg,每天2~3次。不良反应有潮红、恶心、呕吐及体重增加等。用药后部分患者出现月经稀发甚至闭经,也有的患者发生月经紊乱,如频发或淋漓不尽等。有子宫肌瘤的患者用药后肌瘤可能迅速长大,并出现相应的症状。用药期间还可能出现功能性卵巢囊肿。长期大剂量(每天用药量超过30mg)用药时,可引起子宫内膜息肉,内膜增生过长甚至诱发恶变,值得注意。用药期间还可能出现卵巢巧克力囊肿增大。

米非司酮治疗子宫内膜异位症国内近年来报道明显增多,认为闭经率高,不良反应轻,控制疼痛效果满意,但有报道认为其消除异位病灶作用较差,长期用药时子宫内膜处于单纯雌激素刺激而无孕激素拮抗状态可能引发子宫内膜病变。用法为每天10~25mg,连服3~6个月。

用LNG-IUS治疗子宫内膜异位症,患者痛经、性交痛和盆腔痛症状明显改善,异位结节缩小,对中、重度子宫内膜异位症者行腹腔镜保守性手术后即刻放置LNG-IUS可明显降低疼痛的复发率。还有用芳香化酶抑制剂阿那曲唑(anastrozole,瑞宁得)治疗绝经后子宫内膜异位症成功的个案报道。最近德国学者Kupker首次报道了GnRH措抗剂西曲瑞克(cetrorelix)治疗子宫内膜异位症。15例患者皮下注射西曲瑞克,每次3mg,每周1次,共治疗8周,治疗期间患者症状均缓解,测定血雌二醇水平波动在184pmol/L,二次腹腔镜检查证实15例中9例异位病灶消退,子宫内膜异位症分期由治疗前平均m期降至治疗后的II期"和GnRH-a相比,GnRH措抗剂治疗后不会出现血雌激素水平一过性升高的“点火效应”,作用理应更为迅速,但确切疗效需要与GnRH-a比较后才能下结论。

四、合并不孕的治疗

循证医学资料表明,对轻、中度子宫内膜异位症腹腔镜手术能提高患者的生育力。对不孕患者按子宫内膜异位症治疗后仍不能妊娠,或年龄较大妊娠困难者,应及时使用助孕技术,如宫腔内人工授精及IVF-ET等促进妊娠。虽然剥离巧克力囊肿并不能提高患者的妊娠率,但一般认为对大于4cm的巧克力囊肿应先做腹腔镜手术,以降低感染风险,改善取卵条件,然后再行助孕治疗,对不孕患者行IVF-ET,要比反复做手术成功率高。

§§§第二节子宫腺肌病

子宫内膜侵入子宫肌层达一个高倍视野以上称为子宫腺肌病(adenomyo-s:)。以往认为它是内在性的子宫内膜异位症,现认为是一种独立的疾病。子宫腺肌病发病率较高,已成为妇科常见病,因而受到人们的重视。

一、病理

子宫腺肌病病理特点为子宫内膜及腺体侵入子宫肌层。与正常子宫内膜相比,位于肌层内的内膜类似基底层子宫内膜,对孕激素缺乏反应,常处于增殖期。本病20%~50%合并子宫内膜异位症,约30%合并子宫肌瘤,合并盆腔粘连也很常见。