明帝即位，王导受遗诏辅佐朝政，解除扬州刺史，升为司徒，完全依照陈群在曹魏辅政的旧例。王敦再次举兵进攻。当时王敦已病，王导率族中子弟为他发丧，众人听说王敦已死，斗志高昂。明帝出征讨伐王敦，授予王导节杖，都督诸军，领扬州刺史。平定王敦之乱后，王导进封为始兴郡公，给采邑三千户，赐绢九千匹，晋升为太保，仍兼司徒，并给以“剑履上殿，入朝不趋，赞拜不名”的礼遇。王导再三辞让。明帝死，王导又与庾亮等人共同接受遗诏，辅佐幼主成帝。加给王导羽盖、鼓吹乐队，并班剑二卜人。石勒进犯阜陵，成帝下诏加王导大司马、假黄钺，出征讨伐石勒。大军驻于江宁，成帝亲自在郊外设宴为之饯行。不久来敌败退，王导卸去大司马。
庾亮要征召苏峻，征求王导意见，王导回答：“苏峻性情多疑阴险，一定不会奉诏，而且山泽之中，暗藏险情。最好包容他。”王导力争无效。于是庾亮召苏俊。不久乱起，六军战败。王导入皇宫侍奉成帝。苏峻因他德高望重，不敢加害，仍让他任原官，位在自己之上。苏峻又逼迫成帝去石头城，王导与之争辨无效。苏峻每日到成帝面前肆意谩骂，王导深恐有不测之祸。这时路永、匡术、贾宁等人都游说苏峻，让他杀掉王导，尽诛大臣，在朝中重新培植心腹党羽。苏峻因敬畏王导而没有采纳，路永等人因此又对苏峻怀有贰心。王导派参军袁耽暗诱路永等人，计划让他奉护成帝逃到义军中去，因苏峻防范严密未能成功，王导于是带着两个儿子跟随路永一起逃到白石。
平定苏峻叛乱后，宗庙宫室悉数化为灰烬。温峤倡言迁都豫章，：三吴富豪请求迁都会稽，两派意见纷争不巳，无所适从。王导提出：“建康是古代的金陵，皇帝的故里，且孙仲谋、刘玄德都曾说这里是王者的居所。占时的帝王都不依地方的丰俭丽迁侈国都，如果能够弘扬卫文公衣大帛之冠励精图治的精神，那么迁都于何处都无不可。若百姓尽废其业，那么既便身处乐土也是枉然。而且北方敌寇游魂一直伺机寻隙，我们一旦示弱，迁都于蛮越之地，贪图地望殷实，恐怕并非良策。当今尤其应该镇静处之，如此一来，民心自会安定。”于是温峤等人的意见均未被采纳。
王导善于理财，日常用度虽不见宽裕，但每一年度总有节余。当时府库空竭，只有数千端綀，卖不出去，国用匮乏，王导为此忧虑，便和朝官显贵们一起做綀布单衣。士人们见到后争相仿效穿着。綀价因此大涨，王导命主管官员出售库藏綀，每端价格卖到一金。时人对他敬佩就是到了如此程度。
成帝六年冬，行冬祀，成帝下诏让王导主持祭祀，称“无须下拜”。王导竭力推辞不敢承受。当初成帝年幼时，每见王导都要下拜；成帝写诏书给王导，则加“惶恐言”，中书作诏书，则说“敬问”，于是这种做法成为定制。以后每到元正大典，王导入朝，成帝仍旧因他来而起立表示尊敬。
时逢大旱，王导上疏请求逊位。成帝下诏回答：“圣王治世，所行均合于至道，举措无不周详妥贴，所以能够人伦有序，万物各有所适。朕受祖宗重托，位在王公百官之上，仰不能得玄风熏染，俯不能协合宇宙，上天久旱，百姓皆怨，国运不佳，责任在我一人。公通晓道义且明哲，深谋远略，功勋感通四海，辅佐我晋室三朝。国运所以不衰，实在是仲山甫补救的功劳。公十分推崇谦退之风，引咎而能让，但是元首的过失怎么能推委给宰辅呢？这样只能增加元首的过责。公总理万机，不可以一日不在，因此应当放弃‘谦逊’这种眼前的操守，而服从经略邦国的长远大计。门下速派侍中以下官员前去敦促晓谕。”王导仍极力推让，诏书屡下，迫使他从命，而后他才复职。
王导俭朴寡欲，仓无存粮，衣无余帛。成帝得知，赏给布万匹，做为私人费用。王导病重，不能上朝，成帝亲自到他的府邸纵酒作乐，而后令他可以乘舆车赴朝，对他敬重到如此程度。
石季龙的骑兵一路劫掠至历阳，王导请求出征讨伐。加授大司马、假黄钺、都督中外诸军事，设立左右长史、司马，给布万匹。不久石季龙兵退，王导卸去大司马，转任中外大都督，进位太傅，又拜丞相，依照汉朝制度，免去司徒，把它并入丞相。册文写道：“朕久处多难之世，以后登上帝位，尚经不起太多磨难，祸乱已从旁兴起，公文才通贯九功，武略囊括七德，外可平定四海，内可修齐八政，天地因此太平，人神因此和洽。功业与伊尹相匹，道德与姬旦同高。敬忆唐尧虞舜，拔擢贤能，告诫百官，治理众务。朕想凭借妙策，广籍深谋，惟有仿照古制，立你为上公，永做我晋室宰辅。去履行职守，敬施法理，以佐助天工，不亦甚好！请公谨慎为之。”
这一年王导妻曹氏去世，赠金章紫绶。早年，曹氏性好妒嫉，王导对她十分惮惧，私下在别处营造府邸，安置群妾。曹氏得知，要去那里，王导惟恐群妾蒙受羞辱，急忙命人驾车赶去，仍恐迟到，便用手中的麈尾柄驱牛快进。司徒蔡谟听说后，开玩笑对王导说：“朝廷要赐你九锡。”王导没有觉察，只是谦虚推让。蔡谟说：“没听说有其他东西，只有短辕牛车，长柄麈尾。”王导大怒，对人道：“当年我与群贤同游洛中时，还没听说有蔡克的儿子呢！”
其时庾亮因声望太重，地位逼人而被派出镇于外。南蛮校尉陶称挑唆庾亮举兵向内，有人劝王导暗中防备，王导回答：“我和元规休戚与共，那些无稽之谈，最好不要出自明智人之口。既便如你所言，元规真要攻来，我辞官回家就是，又有什么可怕的！”又给陶称写信，告诉他庾亮是皇帝的大舅，他理应善待。这样一来，谗言离间之词就自然平息了。当时庚亮虽领兵在外，但仍执掌朝廷权柄，他镇守上游，手握重兵，归附者甚众。王导内心不平，曾在西风卷起尘土时，举扇遮蔽，并缓缓说道：“元规的尘土把人弄脏了。”
自汉魏以来，群臣不祭拜帝陵。王导因被元帝眷接，同于布衣之交，而不止是君臣关系，所以每遇升迁，都要到元帝陵寝祭拜，不胜哀痛。从此下诏命百官祭帝陵，就是从王导开始的。
咸康五年，王导去世，时年64岁。成帝在朝堂哀悼三日，派大鸿胪持符节督办丧事，并依照汉朝博陆侯和安平献王的规格，赐给丧仪所用车马衣衾。下葬时，又赐九游丧车，黄屋大纛、前后羽盖鼓吹乐队、及武贲班剑百人。中兴名臣中没有人能与他相匹敌。册书写道：“高位应酬劳美德之人，厚爵宜答谢功勋卓著者，及至盖棺论功，没有比赐赠谥号更好的了，流芳百世，在此一举。公超逸达观，淡泊虚静，思虑深远。平易恬淡以约束心志，体恤仁爱而广布惠泽，优游于俗务之外，则美名传扬于中原，适时隐居山林，则独自暗筹机遇。往昔中宗、肃宗开创中兴大业，以至诚延揽群贤而奠基于江南，拱手治理而天下归心、众务兴旺。所以能威风振扬而寇虐洗心革面，教化兴作而恶人改邪归正。阴阳调合，伦常有序，辽、陇承受风习，南边如影相依，成就盛世之功，复兴宣帝、武帝业绩，不失前代典章文物，公皆有筹划之功。公背负顾命重托，保朕幼童，遭逢艰危而化险为夷，拯救沦落而以道行相济，扶持颠倾而以仁慈广助，辅佐我三朝晋室而深妙的道行传之益远。朕正要仰赖神机妙策，以睦天下，岂料苍天不加体恤，令公溘然而逝，朕为此痛心疾首。殷商丧失伊尹，周朝丧失周公召公又怎能与此哀痛相比！现派遣使持节、谒者仆射任瞻前去赐公谥号称‘文献’，以太牢祭祀。公若在天有灵，就请受此殊荣！”
三定江南
西晋后期，江东大族豪强先后三次使用武装镇压当地的农民起义军和割据势力，史称“三定江南”。
太安二年（303年）五月，西晋朝廷强行从荆州征兵派往益州镇压秦雍流民起义，被征募的百姓不愿远徙，在义阳蛮族为人张昌的领导下举行起义。起事后攻张昌更名李辰，自命相国，扶立山都县吏丘沈为天子，并为其更名为刘尼，谎称汉宗室后嗣，建立政权，设置百官。江沔间一时蜂起，竖牙旗，鸣鼓角，从者如归，一月间竟达30000人。后张昌率领起义军打败西晋官军，阵斩平南将军羊伊、镇南大将军新野王司马歆等，西晋官军“征镇不能讨，皆望尘奔走”。此后张昌别将石冰领兵东进江、扬二州，击走扬州刺史陈徽，攻占孙吴旧都建邺（今南京），诸郡都被攻克。临淮人封云也起兵响应，等地攻大徐州。八月，在西晋官军的猛烈进攻下，张昌战败于江夏，而石冰、封云仍然在扬、徐坚持战斗，同时起义军将领抗宠屯兵会稽，赵屯兵芜湖，孟徐、陆珪等屯兵庐江。当时江东大族豪强实力非常雄厚，他们拥有“牛羊掩原隰，田池遍布千里”的庄园，庄园里“僮仆成群，闭门为市。”为了保卫自身利益，江东大族周玘等联合起来，组织地主豪强武装，与起义军对抗。十二月，周玘与前南平内史王矩同推随前吴兴太守顾秘任扬州九郡都督，主管军事，发檄诸郡，杀死石冰任命的将军。于是，周玘起兵于义兴、贺循起兵于会稽，华谭、甘卓、葛洪也都纷纷起兵攻打起义军。石冰派遣将领羌毒率兵数万抵周玘，兵败被杀。石冰则进军寿春（今安徽寿县），西晋都督刘准惊慌失措，无计可施。这时，广陵度支陈敏督运粮、兵在寿（今安徽寿县）春，向陈准请战，陈准增拨一部分兵力给陈敏，命令他出战。陈敏与石冰交战几十次，打败石冰，与周玘联合兵力围攻建邺。第二年三月，石冰北上投奔封云，封云手下的司马张统叛变，杀了石冰、封云出来投降，扬、徐农民起义终于在江东大族与西晋官军的联合镇压下失败了。“一定江南”后，陈敏因军功升迁广陵相，而周玘、贺循等不言功受赏，各自散众回家。
当时北方大乱方殷，无暇顾及江东。陈敏自以为勇略无敌，暗中有割据江东的野心。永兴二年（305年）十二月，执政司马越任命陈敏为右将军、前锋都督，委以漕运江南粮食供应朝廷之任，陈敏拥兵屯割据历阳（今安徽和县）。适逢吴王常侍甘卓弃官往东归陆至历阳，与陈敏他互相勾结，缔结婚姻，使甘卓假传皇太弟令，拜陈为扬州刺史。为笼络江东大族豪强，他又拜顾荣为右将军，贺循为丹杨内史、周玘为安丰太守。江东大族豪强、名士加将军、郡守等40余人。接着，陈敏派其弟陈恢等南侵江州，赶走原江州刺史应邈；派其弟弟陈斌东略诸郡，赶走原扬州刺史刘机、丹杨太守王广等。陈敏占领建邺后，又让部属推举自己为都督江东诸军事、大司马、楚公、加九锡，进而声称亲受皇帝诏命，（今南京）北上奉迎銮驾。江东大族需要有一个像孙权兄弟那样的人物雄踞江东，以保障他们家族的利益，但他们对陈敏及其子弟才智不足而骄横跋扈有余感到失望，周玘称病不就职，贺循佯狂得免，顾荣还在犹豫观望。永嘉元年（307年）二月，司马越的幕僚华谭写信给顾荣等说：“朝廷以陈敏功微，授以上将之任，而他逆天而动，阻兵作威，上辜负朝廷宠授之荣，下负宰相信任之思惠，虽有长江之险，实际危如朝露。吴郡、会稽二地的仁人并受国宠，或剖符名郡，或列为近臣，而更辱身奸人之朝，降附叛逆之党，难道不感到害羞吗？孙坚父子都是英杰之才，今陈敏才七第顽冗、六品下才，诸君竟俯首听命，乃自甘其辱，一旦六军清定建邺，将有什么脸面复见中州人士？”顾荣等人接到书信，脸上皆有愧色。于是，周玘、顾荣派人使密报都督刘准，请他派兵临江，他们将在内部策应。陈准派刘机等领兵讨伐陈敏。陈敏以其弟弟广武将军陈昶守卫乌江，以弟弟历阳太守陈宏守卫牛渚。广武将军府司马钱广是周玘同郡人，周玘指使他杀死陈昶，然后宣布已经杀死陈敏，如有敢妄动者诛灭三族。钱广驻扎于朱雀桥南，陈敏遣甘卓讨伐钱广，配以精锐甲兵。顾荣与周玘私下里对甘卓说：“如果江东割据够成功，我们应当共同赞助，但今天看来必败无疑。我们接受陈敏官禄，事败之日，必将被斩首送往洛阳，题曰逆贼顾荣、甘卓之首。这不仅是身败名裂，而且辱及万世，岂能不改弦更张！”甘卓听从了二人的话，遂称有病，迎女还家，与顾、周及纪瞻一同发兵攻击陈敏。顾荣军的士卒对陈敏军的士卒喊话道：“你们替陈敏拼命，本是因为有顾、周，现在他们和陈敏已经分道扬镳了，你们还为谁卖命？”陈敏军众开始还有些迟疑，一见到顾荣挥动白羽扇，便一哄而散。陈敏单骑逃窜，终被追获，被斩于建邺。“二定江南”为东晋的建立开辟了道路。这年九月，琅邪王司马任安东将军、都督扬州江南诸军事、假节，移镇建邺。
吴兴人钱，因起兵讨伐陈敏有功，被司马越授以建威将军之职。永嘉四年（310年）二月，洛阳告急，司马越擢升钱为建武将军，令钱赶去率部众入洛阳增援。同时被征入洛阳的还有扬州刺史王敦。钱率军进抵广陵，听说刘聪大军已经逼近洛阳，心生恐惧，按兵不动。司马睿督促甚急，限以军期，钱于是谋反，企图先杀王敦。王敦知道后逃回建邺，钱于是杀度支校尉陈丰，焚毁粮仓，自称平西大将军、八州都督，劫持孙皓的儿子孙充，立为吴王，后又杀掉孙充，率军渡江南下进攻义兴。司马睿派遣将军郭逸、都尉宋典等讨钱，但都因兵少不敢接战。三月，周玘又率领当地地主武装增援郭逸，很快消灭钱。这就是“三定江南”。
淝水之战
前秦消灭前燕以后，把矛头指向东晋，南北关系日趋紧张。前秦建元八年（即东晋咸安二年，372年）冬，苻坚派遣将领率军攻占东晋梁、益二州。建元十二年（376年），前秦又先后消攻灭前凉与代国，统一了北方。建元十四年（378年），前秦分兵两路，同时开辟了东西两个战场，从而揭开了秦晋之间大规模战争的序幕。
在西部战场，苻坚之的儿子苻丕负责指挥各项军事行动，率领步、骑兵七万人进攻襄阳。与此同时征虏将军石越、京兆尹慕容垂、领军将军苟池等共同率领步骑兵十万从三个方向回苻丕会合。秦兵进抵汉水北岸，东晋梁州刺史朱序认为秦兵没有舟楫，难以过江，便不加防备。当听说石越已率领五千骑兵浮渡汉水时，他才惶忙地命令放弃外城，退守中城。秦军十倍于晋军，但由于苻丕不进行强攻，也由于襄阳军民顽强抵抗，直到次年二月，秦军才攻克襄阳，俘虏了朱序。在东部战场，前秦后将军俱难、右禁将军毛盛等率领步骑兵七万进攻淮阴（今江苏清江西南）、盱眙，扬武将军彭超瘁军进攻彭城（今江苏徐州），并负责指挥东部各项军事行动。襄阳陷落后，东晋兖州刺史谢玄出兵救援彭城，但只是救出彭城的兵众，彭城、淮阴、盱眙随即相继失守。建元十五年（379年）五月，秦兵六万包围三阿（今江苏宝应县），三阿距离广陵不过百里，建康受到危胁。东晋执政谢安命令谢石带领水军驻防涂中（今安徽滁县、全椒一带），又派谢玄援救三阿。谢玄战胜俱难、彭超，收复了盱眙、淮阴，秦军退守彭城。此后，西部战场两军又起战事。建元十七年（381年）十一月，秦荆州刺史都贵派兵20000进攻竟陵（今湖北潜江），结果被晋荆州刺史桓冲部下打败，死了7000，被俘万人。次年九月，桓冲派兵攻打襄阳，焚烧践踏了沔水以北的屯田稻谷，掠取六百多民户而去。