公元前334年，亚历山大率领军队渡过赫勒斯滂海峡，踏上了东方的亚洲大陆，去侵占波斯帝国的土地。他的军队不足5万人，可是拥有当时最好的装备，战斗力很强。
亚历山大长驱直入，深入波斯腹地，不断把掠夺来的珠宝财物运回希腊本土。公元前333年，亚历山大在小亚细亚的伊苏城大败波斯国王大流士三世，甚至俘虏了他的家属。过了两年，两国军队在高加米拉进行最后决战，波斯全军溃败。
亚历山大征服波斯以后，把埃及、小亚细亚、腓尼基、巴勒斯坦和巴比伦这么一大片土地都包括在他的庞大帝国的版图里了。可他还不满足，在公元前327年，又把远征军带到他认为是世界尽头的印度河流域。
但是，无情的现实教训了这个狂妄的侵略者。印度人进行的坚决抵抗，完全出乎亚历山大的意外。“马其顿方阵”被印度的战象冲得七零八落，士兵在雨点般的毒箭下纷纷倒下。马其顿人还遇到大自然的敌人：洪水的袭击和骄阳的曝晒。再加上疫病流行，这支能征善战的军队被拖得疲惫不堪。
公元前325年，亚历山大不得不率领军队从印度分成海陆两路撤退，沿途受到饥饿和病疫的困扰，又死去不少人。第二年，他们才回到亚历山大帝国的新首都──巴比伦。
公元前323年，正当亚历山大计划进攻阿拉伯的前夕，他染上了恶性疟疾，死在巴比伦。这时他才33岁。
亚历山大庞大的帝国只存在了13年就崩溃了。经过长期的混战，帝国分裂成四个大国和一些小国。这些国家后来陆续被罗马灭亡。其中，托勒密王朝统治下的埃及存在了将近300年。