毛澄，直隶昆山（今江苏昆山）人，字宪清，号白斋，晚年更号三江。生于明英宗天顺五年（1460），卒于明世宗嘉靖二年（1523）。明孝宗弘治六年（1493）癸丑科状元。
毛澄登第后授修撰，预修《大明会典》，进右谕德，直讲东宫。时武宗为太子，毛澄进讲清晰，善于开导，受太子称赞，孝宗大喜，徽御前中秋宴赐之。武宗即位，进左庶子，直经筵，后因母丧归家。正德四年（1509），宦官刘瑾摘《会典》小疵，贬诸纂修者，降毛澄为侍读。服阙还朝，历任侍讲学士、掌院事、礼部侍郎。十二年拜礼部尚书。十三年，武宗自称威武大将军，以征讨为名，帅六师巡边，毛澄屡屡上疏驰谏，请皇上还宫听政并力陈五不可，武宗不听。
毛澄端亮有学行，论事侃侃不挠。武宗崩，其堂弟朱厚继位，为世宗。世宗革除了武宗一些弊政。但他欲推尊其生父为皇考，引起长达数十年的“大礼”之争。毛澄以不合典礼，抗疏力争。世宗曾派太监捧着金子长跪稽首于毛澄前道：这是皇上旨意，皇上说：“人孰无父母，奈何使我不获伸。”一定请公改变奏议。毛澄愤然道：“尧臣悖耄，不能坏典礼，独有辞官不再复议耳。”遂引病告退五六次，世宗均好言慰留。此前议论拥立之功，世宗曾拟加毛澄太子太傅，并封荫锦衣卫指挥同知，毛澄力辞不受，世宗十分敬畏他，虽多次忤旨，而恩礼不衰。毛澄患病，世宗亲遣医生诊视，及时赐药。嘉靖二年（1523）毛澄病情加重，力请辞官，始获批准，行至中途而卒，享年64岁。世宗深悼惜之，赠少傅，谥文简。毛澄工书，著有《毛文简集》二卷。