于是哥伦布不敢在这里驻扎，而是率领船队到东边估计100英里外的伊萨贝拉，并且在那里又建立了一个新殖民地。而后他们对这个海岛的内陆进行了几个月的考察，最后确认这里并不是日本国。4月底，哥伦布的弟弟留下来驻守，而哥伦布自己率3艘帆船到古巴南岸去勘察。在那里还是没有找到黄金，于是他们决定于5月5日出发到热带海岛牙买加去寻找。约1个星期之后，他们失望地从牙买加回到了古巴。在这以后的1个月中，在哥伦布的带领下，船队谨慎地，缓缓穿过了布满暗礁和小岛的位于古巴南岸的弯曲狭长的海湾。
在航行中，哥伦布作为一个航海家，高超技术在这里表现的显露无遗。当时哥伦布只有一个罗盘，各种海图，一副两脚规，一个直尺和一个计时的沙漏这些最基本的航海仪器。由于船一直在运动，所以他的一个星盘和四分仪也毫无用武之地。哥伦布只有用航位推测法来航行，这是一种当时有经验的航海家常采用的方法。他们每隔一段时间根据估计得来的船速、航向和航行的时间来估算船的大体位置。在那时只有简陋仪器的情况下，这样的结果是很不精确的。
在16世纪海员是用一定距离打有一个结的绳子来计算船速的，每隔约半个小时计算一下节的数目，从而得知船速。把“节”作为航速的单位一直延用到现在。可是，在哥伦布那个时代，由于人们根本不知这种方法，所以计算航速有很大的误差。由于计时沙漏也必须根据地区的变换而定期进行调整，或依据当地正午的太阳高度角进行调校。海员们常根据小北斗七星像时针一样每一天绕北极星旋转一周作为在夜间报时的方法。这种方法具体是把人体假设在北极星的中心，周围的辐射线用来表示日期，这样一个测星时钟就形成了。比如说4月15日，当时间是半夜的时候，会有一颗最亮的星星出现在头顶。哥伦布就是采用的这种定时方法。海员本身的经验是掌握好航位推测法的重要因素。在经验方面，据当时的海员说，没有人能在观测海浪和天空的经验上比哥伦布强。他往往根据天上的星星和云就可以对未来的天气进行预测。在第一次航行时发现的在当时尚没被人们所知的辽阔的加勒比海面上的稀散分布的岛屿，哥伦布能很容易地在后来的航行中找到它们。这都是说明哥伦布是一个伟大航海天才的事实。
由于哥伦布的计算错误，到6月12日，船队已经沿古巴南岸行进了约650英里，所有的海员都说海岛不可能有这么长，因此哥伦布又把古巴错误地看成是他们这次西行的目的地——亚洲的延伸部分。
在9月29日回到伊萨贝拉之前，哥伦布又考察和绘制了牙买加和伊斯帕尼奥拉南海岸的地图。回到伊萨贝拉后，哥伦布发现在他们出海的5个月里，刚建立不久的新殖民地又是一片混乱。成帮结队的西班牙人在岛上来回游逛，不时地吓唬当地土著人，偷窃他们的黄金，抓人做苦役，因此一场公开的战争不久就爆发了，由于情势所逼，哥伦布也不得不率军队参战，对土著人进行屠杀。从1492年开始的50年中，伊斯帕尼奥拉岛上的几十万阿拉瓦克人几乎遭到了灭绝。
由于有人控告哥伦布管理不力，刚愎自用，一个西班牙检察官于1495年10月来视察了这个殖民地。1496年3月，哥伦布不得不离开伊萨贝拉回到西班牙替自己辩白。30个印第安人及250个感到失望的殖民者也随着哥伦布的两只小船回西班牙，因为船小人多，再加上一路上的饥饿，当6月11日他们到达加的斯踏着艰难的步履走下舷梯时，这些面黄肌瘦的人都已几乎成为骷髅了。
两年后，重整旗鼓的哥伦布才又一次出海到新世界探险。其时，由于国王和皇后有别的事缠身，所以以前对探险表示出的热心在这次已荡然无存了。探险队带着一批包括一些妇女和一批以劳役折罪的囚徒的移民乘着只有6艘船组成的船队出洋了。虽然这次航行的主要目的只是给伊斯帕尼奥拉岛输送供应品和人员，哥伦布还是打算去发现新土地，上次已发现的诸海岛更是他的目标。
哥伦布的船队于1498年5月3日开出，到达加那利群岛后，只有3只船仍向伊斯帕尼奥拉开进，另外的船在哥伦布的带领下改向西南方向朝佛得角开进，这是比历次航行都更为偏南的方向。
7月31日，哥伦布发现了陆地，3个底部相连的山峰奇迹般地出现了。
哥伦布把这个海岛叫做特立尼达，这是感恩于神圣的三位体。第二天，在海天相接的南边，另一个海岛模糊的影子又显现了出来。其实哥伦布看到的陆地就是南美洲，那个只看到模糊侧影的海岛就是桑克塔岛。
在特立尼达和南美洲之间的帕里亚湾，也就是现在的委内瑞拉，哥伦布进行了两周的考察。在考察中，哥伦布发现居住在委内瑞拉的印第安人佩带着一串串珍珠和很大的金铜合金的饰物，而且个个都是棉纺织的能工巧匠。
于是十分有利可图的珍珠养殖业在之后不到1年的时间里就被开发起来了。
由于担心船上所带的酒和食物会在高温下变质，哥伦布决定于8月15日回航到伊斯帕尼奥拉去。根据帕里亚湾里的水是淡水这一迹象哥伦布推知桑克塔岛远比一个海岛大得多。派上岸去的一支考察队还发现了4条大河，这实际是现在的奥里诺科河注入大洋的一些支流。想入非非的哥伦布竟把这里当成了伊甸园，而发现的河也成了天堂的4条河。在那个时代这也不足为怪，当时的许多学者都认为在亚洲东南的某个地方座落着地上的天堂。
1498年8月31日，哥伦布的船队回到了在伊斯帕尼奥拉岛上由他的另一个兄弟建立的首府圣多明各。到达时，这里的情况也是一团糟。虽然哥伦布想在之后的两年中整顿这个殖民城市的秩序，可是，西班牙国王却把他当作一个无能的总督、尽管另一方面他是一个优秀的将军。因此派来了一个钦定的专员顶替了他的总督职务。这个刚刚到任的专员在没收了他的黄金、房产和文件之后，就把哥伦布戴上锁链押回西班牙问罪了。一回到里斯本，国王菲迪南德和皇后就马上释放了他，并且把他召入宫中，解释说拘禁他并不是出于他第四次无功而返。在几个月后恢复了尊严的哥伦布已是一个50多岁的老人了，而且视力减退，身患关节炎，虽然这样，1502年初，他又一次请求国王让他去探险，得到国王的一口应承。
5月1日，一只由4艘轻快帆船组成的船队在哥伦布率领下又从加的斯港出发了。这次哥伦布计划从中国（其实是古巴）南部海岸和他所发现的地上天堂（其实是南美洲）中间穿过，目的地是印度，再从世界的另一边回西班牙。
6月29日，船队在经过马提尼克岛之后，临时在圣多明各靠岸。而哥伦布把在前面阻挡路的地方看成是印度支那，在之后的几个月中，哥伦布一直企图闯过这一关。船队顶着强劲的逆向风，迎着滔天的巨浪从洪都拉斯开始，依次经过了尼加拉瓜、哥斯达黎加和现在的巴拿马。12月6日，海面上刮起了持续一个月之久的大风暴，雷电交加，暴风雨倾盆而下。大海像疯了一样翻腾着，这是哥伦布有生以来从未经历过的最大风浪。船队除了任凭自然摆布外，根本毫无办法，船队没法前进，又找不到避风港，随时都有全军覆没的危险。湿热的天气又助长了蛆虫的生长，船上带的糕饼中生的满是蛆虫，人们只有等到天黑连蛆一起吃下；有些人吃习惯了也就懒得剔除蛆虫了。在这种情况下，如果挑食就很有可能被饿死，这是每个人都懂得的。
即使在这种艰难的逆境中，哥伦布依旧保持着乐观的情绪。为了找到一个能通过去到另一个大洋的海峡，他一个个海湾、一条条河流地探查，可是终未能如愿。也许是因为从巴拿马附近的印第安人那里得知根本没有水道或海峡连通两大洋的缘故，哥伦布放弃了继续寻找通路的探索，又开始寻找起黄金来了。
可是船队的情况变得越来越糟，开始是4月中旬，一只轻快帆船在沙洲上搁浅。接着，另一只船又被船蛆蛀漏，而且在如此的热带高温下，另两只船也都面临着虫蛀的危险。在这种迫不得已的情况下，哥伦布命令把船靠在一个避风的海滩上，全体船员勉强度日，因为乘这样的船想回到伊斯帕尼奥拉岛也是完全不可能的。之后，哥伦布也曾派过两个人划独木舟回圣多明各求援，可是他们却是一去无音讯。哥伦布关节炎发作卧床不起，耐不住苦苦等待的船员约有一半起来闹事，1504年1月初，他们没经哥伦布允许擅自离开，想回到伊斯帕尼奥拉岛去。可是他们的独木舟又怎经得起海上的大风浪，不久就又都被狂风吹回到牙买加。
1504年6月29日，盼了1年多的船终于来到了这里，哥伦布和船员们回到了伊斯帕尼奥拉岛。死里逃生的哥伦布带着自己的儿子、弟弟和其他22名成员乘一只租来的船回到了西班牙。到达西班牙的日期是1504年11月。
1506年5月20日，哥伦布与世长辞。直到死他还一直认为自己到过的地方就是亚洲。后来另一位探险家、意大利人阿美利加证实了哥伦布所到过的地方不是亚洲，而是一块新大陆。这块大陆也因此以阿美利加的名字而命名，而哥伦布西行到亚洲的目标也只有留给别人去完成了。虽然哥伦布在探险过程中，始终体现着资本主义的本性，但他的伟大的贡献也是不可磨灭的。