1858年，清军攻占九江，安庆成为太平军在天京上游的唯一屏障，战略地位愈加重要。同时，曾国藩也在安庆周围聚集重兵，急欲夺取之。
1860年9月，太平天国领袖们决定发动西征，进军湖北，以解安庆之围。太平军分五路，分别由陈玉成、李秀成、杨辅清、李世贤、刘官芳率领，预定前两路次年春会师武汉，后三路牵制皖南、江西的湘军。
陈玉成在长江北岸，进攻六安、寿州均未成功，又试图直接援救安庆，也遭失败。后来，陈玉成又错过攻占武汉的良机，加上在长江南岸的李秀成由于安庆危急未能及时赶到湖北，因而太平军两路“合取湖北”的计划不得不放弃。这样，陈玉成只得率部再次直接援救安庆。
但这时李秀成仍在向武汉进发。他率军走安徽，打江西，进湖北，其前锋甚至一度进入武昌县。此时，李秀成得知陈玉成已回师东援安庆，便率部撤出湖北，折回江西。太平军攻取湖北的计划彻底落空。
杨辅清部的目标是进入赣北。但在江西转战数月，连下数城，不久都被湘军夺回，被迫放弃赣北，退回安徽。李世贤部未进入赣东，刘官芳部按计划应攻击曾国藩的祁门大营。这些计划也都由于进军不顺利而先后落空。
由于进军湖北失败，又没能牵制住皖南、江西的湘军和攻破曾国藩的祁门大营，曾国藩已无后顾之忧，可以集中兵力，全力围攻安庆。而这时，在安庆仅有二万太平军守军，寡不敌众。安庆城危在旦夕。为解安庆之围，太平军只得改而直接援救。1861年4月，陈玉成率部赶到安庆附近，围攻那里的湘军。同时，干王洪仁汗秈、章王林绍璋等也率军从天京出发，进至安徽桐城一带，并继续向安庆进军。
5月初，陈玉成与清军大战，不分胜负。洪仁秈、林绍璋部多次向安庆方向进军却均遭挫折。于是，陈玉成留一部在集贤关外赤风岭扎营据守，亲率数千人赴桐城救援洪仁秈。但是，陈玉成的援军未能改变洪仁秈部在桐城附近的不利态势，陈玉成走后，留在集贤关外赤冈岭的太平军营垒反而被湘军攻破，守军全部被歼。太平军的士气遇到极大的打击。不久，安庆城外围的其他太平军营垒也被攻克，安庆成了一座孤城。安庆城长期被困，粮食已极度缺乏，外面援军屡屡失利，守城军队士气涣散，许多人出城降敌。此后，陈玉成、杨辅清等部多方努力援救，都未能奏效。9月5日，安庆终于被攻陷，二万守城将士全军覆没。
安庆保卫战历时一年，太平军始终处于被动地位。除了清军的力量较前几年有听加强的原国外，太平军将领意见不一、各自为战、力量分散、行动迟缓，也是作战失利的重要原因。
安庆失守后，太平军在天京上游的重镇全部丢失。天京失去了最后的屏障，腹背受敌。此后，太平军始终未能恢复主动，而清军在曾国藩指挥下步步紧逼。1864年7月，天京陷落，历时14年的太平天国革命以失败告终。
曾国藩（1811～1872年），初名子城，字伯函，号涤生，谥文正。中国清朝时期的军事家、理学家、政治家，“中兴名臣”之一，也是文学家，晚清散文“湘乡派”创立人。官至两江总督、直隶总督、武英殿大学士，封一等毅勇侯。
曾国藩所处的时代，是清王朝由乾嘉盛世转而为没落、衰败，内忧外患接踵而来的动荡年代，由于曾国藩等人的力挽狂澜，一度出现“同治中兴”的局面，曾国藩正是这一过渡时期的重心人物，在政治、军事、文化、经济等各个方面产生了令人注目的影响。这种影响不仅仅作用于当时，而且一直延至今日。从而使之成为近代中国最显赫和最有争议的历史人物。