“学习目标”
1、知道自体活性物质的含义和种类及病理学意义；2、学会认识各药特点；3、能分别正确使用抗组织胺1、2型受体的药物；
“相关知识链接”
蜜蜂采蜜后，其腿上沾染上了花粉。花粉随风吹向空中并与人体接触，导致机体产生痒，打喷嚏，流鼻涕，嗅觉减退，双目瘙痒，畏光，灼热，流泪的临床症状，有时会出现眼睑肿胀，上腭部甚至外耳道、颈项部皮肤发痒的感觉。这就是枯草热。1903年，德国医生威廉·邓巴证明了这种现象是机体对花粉的一种反应，而且是一种毒素的释放所造成的。这种所谓毒素在1910年被亨利·戴尔发现，称为组织胺（Histamine）。研究表明：组织胺存在于肥大细胞内，亦存在于肺、肝及胃的粘膜组织内。组织胺属于一种化学信息，参与中枢与周边的多重生理功能。组织胺可能参与睡眠，荷尔蒙的分泌，体温调节，食欲与记忆形成等功能。它在过敏与发炎的病理学上有重要意义。可引起痒、打喷嚏、流鼻涕等现象。20世纪50年代，巴黎巴斯德研究所的达尼埃尔·博韦研制出了抗组织胺的药物，这对花粉性枯草热等过敏性疾病的治疗带来了一个创新的时代。此外，科学家研究证明，机体受到伤害性刺激后所产生的物质，除了组织胺外，在人体许多组织中广泛存在有前列腺素、白三烯、5-羟色胺和血管活性肽类（P物质、激肽类、血管紧张素、利尿钠肽、血管活性肠肽、降钙素基因相关肽、神经肽Y和内皮素等）以及一氧化氮和腺苷等化学物质，这些不同种类的物质具有不同的结构和药理活性，1916年，英国生理学家Sch。fer命名为自体活性物质。
“摘要”
H1受体阻断剂有苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏、特非那定、氯雷他定、赛庚啶和阿司咪唑。使胃、肠、气管和支气管平滑肌舒张；减少血管内皮松弛因子（EDRF）和前列腺素I2PGI2的释放，使小血管收缩，降低通透性。主要用于皮肤变态反应性疾病如荨麻疹、花粉症、过敏性鼻炎。苯海拉明、异丙嗪中枢抑制作用强，可以用于晕动病和呕吐，常见的不良反应是镇静、嗜睡、乏力等。特非那丁和阿司咪唑几乎无中枢抑制作用，故可用于需要正常工作的皮肤变态反应性疾病的患者。常用的H2受体阻断剂有西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙溴替丁等。竞争性拮抗H2受体，抑制五肽胃泌素和M胆碱受体引起的胃液分泌。主要用于活动性十二指肠溃疡和新的胃溃疡。乙溴替丁对治疗有烟、酒嗜好的溃疡病患者疗效优于雷尼替丁。不良反应较少。长期服用对男性青年可引起勃起障碍、性欲消失及乳房发育。西咪替丁为肝药酶抑制剂，可与多种药物发生相互作用。前列腺素具有多种生理作用。作用复杂多样，对血管、呼吸道、消化道和生殖器官平滑肌均有明显作用，用于中期妊娠引产、催产，米索前列醇与米非司酮配伍用于急性避孕。
第一节 组胺和抗组胺药
组胺是最早发现的广泛地存在于人体各组织中的自体活性物质，受到化学或物理等因素的影响后，能促使肥大细胞脱颗粒，导致组胺释放，产生强大的生物学效应。研究发现：组胺的作用机制是，首先和靶细胞上的特异性组胺受体结合，产生药理效应。目前，根据受体对特异性激动药与阻断药的反应不同，将组胺受体分为H1受体、H2受体和H3受体。H1受体主要存在胃肠道平滑肌、支气管平滑肌、血管平滑肌、子宫平滑肌、心房和皮肤。H2受体主要存在胃壁细胞膜上、窦房结、心室和血管平滑肌。H3受体主要存在突触前膜和心耳。
抗组胺药，是指能在组胺受体水平竞争性阻断组胺作用的药物。根据其对组胺受体的选择性作用不同，可分为三类：H1受体阻断药，有第一代的苯海拉明（diphenhydramine）、异丙嗪（promethazine）氯苯那敏（Chlorpheniramine），第二代的有氯雷他定（Loratadine）、赛庚啶（Cyproheptadine）、特非那定（terfenadine）和阿司咪唑（astemizole）。H2受体阻断药：当前临床应用的有西米替丁（cimetidine）、雷尼替丁（ranitidine）、法莫替丁（famotidine）和尼扎替丁（nizatidine）。与H3受体阻断药。H1受体阻断药与H2受体阻断药已在临床广泛应用，H3受体阻断药目前还仅作为工具药在研究工作中使用。
H1受体阻断药
“作用与临床应用”
1、抗组胺H1受体效应使胃、肠、气管和支气管平滑肌舒张；减少血管内皮松弛因子（EDRF）和前列腺素I2PGI2的释放，使小血管收缩，降低通透性。主要用于皮肤变态反应性疾病如荨麻疹、花粉症、过敏性鼻炎，枯草热、血管神经性水肿、过敏性皮炎；与麻黄碱合用可治疗支气管哮喘。对昆虫咬伤所致的皮肤瘙痒和水肿也有良效；对血清病、药疹和接触性皮炎也有一定疗效；对变态反应性支气管哮喘效果很差，对过敏性休克无效。用于支气管哮喘的预防性治疗和感冒。2、中枢作用H1受体阻断药对中枢有抑制作用，产生镇静和催眠效应。以苯海拉明、异丙嗪作用最强。对中枢有抗胆碱作用，产生抗晕、镇吐之效。茶苯海明、苯海拉明和异丙嗪可用于妊娠呕吐、晕动病及耳原性眩晕等。第二代H1受体阻断药特非那定和阿司咪唑因不易通过血脑屏障几无中枢抑制作用。这是皮肤变态反应性疾病患者保持工作状态的较好选择。
“不良反应与用药观察”
常见不良反应有乏力、头痛、嗜睡、口干、胃肠道不适包括胃炎以及皮疹等。罕见不良反应有有脱发、过敏反应、肝功能异常、心动过速及心悸等。长期应用半年以上可引起溶血性贫血，并偶可引起皮疹、粒细胞减少等。
“注意事项”
低血压、高血压、其他心血管病、甲状腺功能亢进、青光眼患者慎用本类药物。早期妊娠妇女、授乳期妇女、新生儿及早产儿忌用本类药物。支气管哮喘病人服苯海拉明后可能使痰液黏稠，不易咳出而加重呼吸困难，应予重视。
“制剂和用法”
盐酸苯海拉明片剂，25～50mg/次，3/d。注射剂，20mg/次，肌内注射，1～2/d。
茶苯海明（晕海宁）片剂，为苯海拉明与氨茶碱复合物，预防晕动病，行前半小时服50mg。
盐酸异丙嗪片剂，1.25～25mg/次，2～3/d。注射剂，25～50mg/次，肌内或静脉注射。
马来酸氯苯那敏（扑尔敏）片剂，4mg/次，3/d，小儿0.35mg/kg·d，分3～4/d。注射剂5～20mg/次，皮下或肌内注射。
阿司咪唑（息斯敏）片剂，10mg/次，1/d。
特非那定片剂，60mg/次，2/d。
氯雷他定（氯羟他定）片剂。10毫克/片，每次10毫克，1/d。
赛庚啶片剂：2mg；4mg。每次2-4毫克，3/d。
二、H2受体阻断药
临床应用的H2受体阻断药有西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁。
“作用与临床应用”
本类药物竞争性拮抗H2受体，能抑制组胺、五肽胃泌素、M胆碱受体激动剂所引起的胃酸分泌。能明显抑制基础胃酸及食物和其他因素所引起的夜间胃酸分泌。用药后胃液量及氢离子浓度下降。用药4周，在内窥镜检查下，十二指肠溃疡愈合率为77%～92%。晚饭时1次给药疗效与一日多次给药的疗效相仿或更佳。对胃溃疡疗效发挥较慢，用药8周愈合率为75%～88%。雷尼替丁尼扎替丁抑制胃酸分泌作用比西米替丁强4～10倍，法莫丁比西米替丁强20～50倍。用于十二指肠溃疡，胃溃疡，应用6～8周，愈合率较高，延长用药可减少复发。卓-艾（Zollinger-Ellison）综合征需用较大剂量。其他胃酸分泌过多的疾病如胃肠吻合溃疡，反流性食道炎等及消化性溃疡和急性胃炎引起的出血也可用。
“不良反应与用药观察”
发生较少，尤其是雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁，长期服用耐受良好。偶有便秘、腹泻、腹胀及头痛、头晕、皮疹、瘙痒等。静脉滴注速度过快，可使心率减慢，心收缩力减弱。长期服用西米替丁的男性青年，可引起阳萎、性欲消失及乳房发育。可能与其抑制二氢睾丸素与雄性素受体相结合及增加血液雌二醇浓度有关。
“注意事项”
西米替丁能抑制细胞色素P-450肝药酶活性，抑制华法林、苯妥英钠、茶碱、苯巴比妥、安定、普萘洛尔等代谢。合用时，会引起血中浓度升高，应调整这些药物剂量。雷尼替丁这一作用很弱，法莫替丁、尼扎替丁对其无影响。
“制剂和用法”
西米替丁片剂，400mg/次，3/d，或800mg，晚饭后服，1/d。注射剂，200mg/次，静脉滴注，1～2/d。盐酸雷尼替丁片剂，150mg/次，2/d，或300mg，晚饭后服，1/d，4～8周为一疗程。注射剂，50mg/次，每6～8小时肌内注射或静脉注射。法莫替丁片剂，20mg/次，2/d，或40mg，晚饭后服，1/d。注射剂，20mg/次，2/d，静脉点滴。尼扎替丁胶囊，150mg/次，2/d，或300mg，晚饭后服，1/d，4～8周为一疗程。
第二节 前列腺素
存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质。最早发现存在于人的精液中，当时以为这一物质是由前列腺释放的，因而定名为前列腺素。现已证明：前列腺素几乎存在于哺乳动物的各重要组织和体液中。主要存在于男女性的生殖系统，其中以精液中最高。现已能人工合成，并合成了许多类型的新衍生物。前列腺素是一类具有广泛生理活性的局部激素。根据结构分为PG1、PG2、PG3三类，E型、F型、A型、B型四型。共14个天然前列腺素（PGE1、PGE2、PG3、PGF1α、PGF2α、PGF3α、PGA1、PGA2、19一OH-PGA1、19-OH-PGA2、PGB1、PGB2、19一OH-PGB1、19-OH-PGB2）。目前较重要的为PGE1、PGE2、PGF1α、PGF2α、PGA1.由于前列腺素能引起子宫频率而强烈的收缩，故应用于足月妊娠的引产、人工流产以及避孕等方面，取得了一定的效果。前列腺素治疗哮喘、胃肠溃疡病、休克、高血压及心血管疾病，可能有一定疗效，因而引起人们的重视。
“作用与临床应用”
前列腺素具有多种生理作用。作用复杂多样，对血管、呼吸道、消化道和生殖器官平滑肌均有明显作用，对血小板、单核细胞、传出神经和中枢神经系统也有显着影响。其主要药理作用体现在以下几方面：
1、生殖系统：对于各期妊娠的子宫均有收缩作用，以妊娠晚期子宫最为敏感。PGE2还能延缓受精卵在输卵管内的运行，阻碍受精卵的着床；PGF2α可使黄体酮的产生和分泌减少，因而产生抗生育作用。子宫平滑肌对PGF类及TXA2均呈收缩反应，对PGE类呈舒张反应。适用于中期妊娠引产、催产，米索前列醇与米非司酮配伍用于急性避孕。
2、心血管系统：PGE类可使大多数血管床，包括小动脉、毛细血管前括约肌、毛细血管后小静脉，呈现舒张，促进钠、钾排泄和对抗儿茶酚胺及血管紧张素 Ⅱ的作用，而对大静脉无作用。因此，PGE类通常可使血压下降，使大多数器官（心脏、内脏及肾）血流量增加。PGA类对心血管系统作用的选择性较强；PGE并能抑制血小板凝集，可调节血小板功能，抑制甘油三酯的分解，从而降低血中游离脂肪酸，故可考虑用于冠心病及动脉粥样硬化的防治。
3、呼吸系统：PGE对支气管有明显的舒张作用，PGF及PGD2可使之收缩，而PGE类可使之舒张。PG内过氧化物和TXA2可使支气管收缩，而PGI2可使之舒张。刺激咽喉，引起咳嗽，促使粘痰咯出；并能使充血肿胀的鼻粘膜收缩，起到通气的效果，可用于支气管哮喘及鼻炎等。
4、消化系统：PGE及PGI2可抑制由饮食、组胺或促胃泌素所致的胃酸分泌。PGE可增加胃和肠的粘液分泌，这是PGE保护胃粘膜的基础。PGE及PGF类对胃肠道平滑肌均可引起收缩，对PGE类及PGF类均呈收缩反应；而其环肌，对PGE类呈舒张反应。PG内过氧化物、TXA2及PGI2均能使胃肠平滑肌收缩。从而临床表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。
5、神经系统：PG对植物神经介质有调节作用，PGE1有镇静、安定及抗惊厥作用。
“不良反应与用药观察”
恶心、呕吐、腹痛、腹泻、发烧、月经量多，前房注射PG1后，瞳孔放大，眼压上升；静滴后引起子宫挛缩及类似静脉炎症状，停药后自行消失。
“注意事项”
引产时必须严密观察官缩情况，随时调节用药剂量，以防止强直性子宫收缩发生子宫破裂。临用前将本品1支、碳酸钠溶液1支加入10ml灭菌生理盐水中，摇匀使成稀释液，供静脉滴注或官腔给药。滴注时注意控制速度和药物浓度，注意观察病人生命体征的变化。PGE2可升高眼压，青光眼者不宜用。
“制剂和用法”
PGE2的无水乙醇灭菌溶液，2mg/支，另附碳酸钠溶液每支1mg及灭菌生理盐水每支10ml。催产：口服PGE2，每2小时0.5-lmg，直至宫缩开始；放入阴道PGE22mg或PGF2α5mg，每2小时1次，直至宫缩开始。引产：静滴，将PGE2（前列腺素E2）2mg的稀释液加入5%葡萄糖注射液500ml中滴人。一般滴速：中期妊娠4—8μg/min，足月妊娠1μg/min。PGE2栓剂：10mg/枚，1枚/盒。前列腺素E1注射（粉针）剂：20μg（/支，扩张阴茎动脉、松弛阴茎海绵体平滑肌加速阴茎动脉血流的作用。适用于勃起功能障碍疾病的诊断和治疗。动脉输注：开始每公斤体重，每秒注射0.1μg，5～10秒后可提高到0.15μg～0.2μg（每公斤体重、每秒），再过5秒钟后增至每公斤体重、每秒0.2μg。
“师生互动”
课件展示：一位正在开汽车的司机开始出现哈欠，眼睛出现朦胧，车身出现摇晃。原来他使用了含有马来酸氯苯那敏的抗感冒药。大家讨论：现在怎么处理？正确的选择用药是什么？并请为这位司机建议用药。
“本章小结”
主要介绍和讨论了H1受体阻断药、H2受体阻断药和前列腺素的作用与临床应用、不良反应与用药观察、注意事项、制剂和用法。
刘书华