“学习目标”
1、知道硝酸酯类和β受体阻断药、钙通道阻滞药的抗心绞痛作用、临床应用、主要不良反应及注意事项。
2、会根据心绞痛的不同类型选择用药。
3、能够正确指导病人用药并会观察病人用药后反应。
“相关知识连接”
心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要症状，是因心肌急剧的、暂时的缺血、缺氧所致的临床综合征。心肌对氧的需求增加和冠脉供血供氧不足是心绞痛发作的主要原因。参照世界卫生组织的意见，一般将心绞痛分为三型：1.劳累性心绞痛，其特点是由劳累、情绪波动或其他增加心肌耗氧量的因素诱发，休息或舌下含服硝酸甘油缓解。包括：稳定型心绞痛、初发型心绞痛及恶化型心绞痛。2.自发性心绞痛心绞痛发作与心肌耗氧量无明显关系，多发生于安静状态，发作时症状加重、持续时间长，不宜被硝酸甘油缓解，包括：卧位型心绞痛、变异型、中间综合征和梗死后心绞痛。3.混合性心绞痛在心肌需氧量增加或无明显增加时都可能发生。临床常将初发型心绞痛及恶化型心绞痛自发性心绞痛称为不稳定型心绞痛。
心绞痛发作的基本原理是心肌供氧与心肌耗氧失衡。影响心肌供氧的因素有：冠脉血流量、冠脉灌注压、冠状动脉阻力、侧支循环和心室舒张时间。影响心肌耗氧的因素有：心室壁张力、射血时间、心率和心肌收缩力。心肌供氧不足或心肌耗氧过多均可导致心绞痛发作。
“摘要”
目前临床应用的抗心绞痛药物有硝酸酯类、β受体阻滞药、钙通道阻滞药和中药等四类。主要通过以下环节发挥作用：1、降低心肌耗氧量。2、增加缺血区心肌的供血、供氧。
第一节 硝酸酯类
硝酸甘油（nitroglycerin）该药用于抗心绞痛已有百余年历史，至今仍是防治心绞痛最常用、最有效的药物。
“作用与临床应用”
硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌，尤其是血管平滑肌，这是其防治心绞痛的药理学基础。
1、降低心肌耗氧量。硝酸甘油能使全身小静脉和小动脉扩张，以小静脉扩张最明显。扩张容量血管可减少回心血量，降低心室充盈度，使心室舒张末末期压力下降，心室容积减小，降低室壁张力，减轻心脏前负荷；扩张阻力血管，降低外周阻力，心脏后负荷减轻，心脏做功和心室射血时间均减少。心肌耗氧量减少。
2、增加缺血区心肌血流量。扩张冠状动脉，使冠脉血流量增加，促进侧支循环建立，增加缺血区供血量。心室舒张末期压力下降，使室内压对心内膜下层血管的压迫减轻，利于血液从心外膜流向心内膜下层缺血区。
作用机制目前认为硝酸酯类药物作为前药，在进入血管内皮细胞和平滑肌细胞后释放出NO2-，NO2-与肌膜内巯基（一SH）反应生成一氧化氮（NO），通过NO拟内源性血管内皮舒张因子（NO）起作用。
临床主要用于：1、各种类型的心绞痛。2、急性心肌梗死。3、急、慢性充血性心力衰竭。
“不良反应与用药观察”
1、一般不良反应多为血管舒张所致，搏动性头痛、颜面潮红，继续使用可减轻。可有颅内压升高、眼内压升高。外周血管舒张可致直立性低血压和晕蹶。大剂量时血压过度降低，可反射性引起交感神经兴奋，心率加快，心肌耗氧量增加而对心绞痛患者不利，与β受体阻断药合用可以防止。
2、大剂量或频繁用药可引起高铁血红蛋白症。
3、连续用药2～3周可产生耐受性，停药1～2周后可消失。
4、长期接触硝酸酯类药物可产生“依赖性”。
“注意事项”
口服首关消除明显，生物利用度仅8%，不能口服。青光眼及颅内压升高者禁用。不宜长期连续应用，应采用小剂量、间歇给药法，无论采用何种给药途径，每天的停药时间必须在8小时以上，可避免耐受性产生。如果突然停药，可能产生严重的心肌缺血、心肌梗死，甚至猝死。应逐渐减量直至停用。
“制剂与用法”
硝酸甘油注射剂：10mg，稀释后静脉输入。含服片：0.3mg，0.6mg。0.3mg/次，舌下含服。缓释片：2.5mg。2.5mg/次，2/d。贴片膜剂：使用时撕去保护层，贴于心前区或手腕部，夜间贴用，1/d，不超过8h。
“师生互动”
1、硝酸甘油为何不能口服？
2、心绞痛病人使用硝酸甘油1片不能缓解，应考虑哪些可能？应如何处理？
硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate，消心痛），代谢后转化为单硝酸异山梨酯而发挥作用，作用及机制与硝酸甘油相似，但较弱。口服生物利用度低，服用后30min起效，舌下含服l～2min起效，作用持续时间较长。口服用于预防心绞痛，舌下含服用于缓解心绞痛。个体差异较大，不良反应较多。缓释剂可减少不良反应。主要口服用于心绞痛的预防和心肌梗死后心衰的长期治疗。
“制剂与用法”
硝酸异山梨酯片剂：2.5mg，5mg，5～10mg/次，舌下含服。
单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate）作用与应用与硝酸异山梨酯相似。
“制剂与用法”
单硝酸异山梨酯片剂：20mg，20mg/次，2～3/d。
第二节 其他抗心绞痛药
一、β受体阻滞药
普萘洛尔（propranolol）
“作用与临床应用”
1、降低心肌耗氧量。阻滞心脏β1受体，使心率减慢，心肌收缩力减弱，明显减少心肌耗氧量，缓解心绞痛。减弱心肌收缩力可增加心室容积，同时因心肌收缩力减弱心室射血时间延长，导致心肌耗氧量增加，但总心肌耗氧量仍减少。
2、改善心肌缺血区的供血供氧。由于阻滞β1受体，可使心率减慢，舒张期延长，冠脉灌注时间延长，有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区；也有利于血液通过侧支流向低阻力的缺血区，增加缺血区的供血供氧。
3、阻滞β受体，可抑制脂肪分解酶活性，减少心肌游离脂肪酸含量；改善心肌缺血区对葡萄糖的摄取、利用，改善糖代谢，减少耗氧；还能促进氧自血红蛋白的解离，增加全身组织包括心肌的供氧，改善心肌代谢。
临床用于稳定型和不稳定型心绞痛，尤其是对于硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛，对伴有心律失常及高血压者尤为适用。
“不良反应与用药观察”
常见有消化道反应，如恶心、呕吐等；能诱发或加重支气管哮喘，有效剂量个体差异大，宜从小剂量开始逐渐增量；长期用药可使血脂升高。
“注意事项”
心功能不全、支气管哮喘者、哮喘既往史及心动过缓者不宜用，血脂异常患者禁用。久用停药应逐渐减量，以防反跳现象加剧心绞痛发作。
“制剂与用法”
盐酸普萘洛尔片剂：10mg，抗心绞痛，10mg/次，3/d，根据病情增减剂量。
二、钙通道阻滞药常用的有硝苯地平（nifedipine，心痛定）、维拉帕米（verapamil，异搏定）、地尔硫（diltiazem）等。
“作用与临床应用”
1、降低心肌耗氧量钙通道阻滞药通过阻滞心肌和血管平滑肌细胞的电压依赖性钙通道，阻滞Ca2+内流，心率减慢，心肌收缩力减弱，心脏做功减少；舒张外周血管，心脏负荷减轻，心肌耗氧量减少。2.增加缺血区心肌供血供氧扩张冠状动脉，血管痉挛解除，增加侧支循环，缺血区血流量增加，改善供血供氧。3.保护缺血心肌细胞心肌缺血时，细胞膜对Ca2+的通透性增加或干扰其外流，细胞内Ca2+积聚，导致细胞内钙超负荷，线粒体肿胀而失去氧化磷酸化的功能，促使心肌细胞死亡。此类药物阻止Ca2+内流，保护了线粒体结构与功能，使缺血心肌得以存活。4.抑制血小板聚集不稳定型心绞痛与血小板黏附、聚集、冠状动脉血流减少有关，大多数急性心肌梗死也是由动脉粥样硬化斑块破裂，局部形成血栓突然阻塞冠状动脉所致。钙通道阻滞药临阻滞Ca2+内流，降低血小板内Ca2+浓度，抑制血小板聚集。另有报道称，钙通道阻滞药还有促进血管内皮细胞产生及释放内源性NO作用。
临床用于各型心绞痛，硝苯地平对变异性心绞痛最有效，维拉帕米对稳定性心绞痛有效，地尔硫卓对各种心绞痛都有效。
“不良反应与用药观察”
常见的有颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘、心动过缓、踝部水肿。此外严重的心血管反应包括：1、促进心肌缺血作用，可导致严重心绞痛或急性心肌梗死，常见于硝苯地平，与强烈的血管扩张，血压过度下降及反射性交感神经系统兴奋有关。2、诱发血压下降，可导致冠心病和中风发作，应用硝苯地平时多见，舌下含服或夜间应用更为危险。
“注意事项”
重度房室传导阻滞、严重心功能不全、心源性休克者禁用。
“制剂与用法”
硝苯地平片剂10mg，10～20mg/次，3/d，缓释片，20mg/次，1～2/d。
卡维地洛（carvedilol）是新研制的一种去甲肾上腺素能神经受体阻滞药，能阻滞β1、β2和α受体，且有一定的抗氧化作用，因此可用于心绞痛、心功能不全及高血压的治疗。
尼可地尔（nicorandil）是一种新型的血管扩张药，既能释放NO，增加血管平滑肌细胞内cGMP生成，又能激活血管平滑肌细胞膜上K+通道，使K+外流增加，血管平滑肌细胞膜超极化，抑制Ca2+内流。临床上主要用于变异型心绞痛，不易产生耐受性。
吗多明（molsidomine），代谢物作为NO的供体，释放出NO，扩张小动脉、小静脉，使心肌耗氧量减少，改善侧支循环，改善心肌供血供氧。临床采用舌下含服或喷雾吸入治疗稳定型心绞痛及心肌梗死伴高充盈压患者。
丹参酮II-A磺酸钠（sodium tanshinon II-A silate），丹参酮II-A是从丹参中提取出的脂溶性抗心肌缺血有效成分，制成丹参酮II-A磺酸钠后为水溶性，临床应用后可改善缺血、缓解胸闷及心绞痛症状，主要用于治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease）、心绞痛、急性心肌梗死。
第三节 心绞痛的联合用药
目前主张普萘洛尔与硝酸酯类合用，取长补短。两药通过不同的作用机制降低心肌耗氧量，增加心肌缺血区供血供氧。普萘洛尔能对抗硝酸酯类引起的反射性心率加快，硝酸酯类对抗普萘洛尔引起的心室容积增大和心室射血时间延长。两药合用可增强疗效，副作用相互抵消。但需注意两药合用时应酌情减少各药的用量，以防血压显着下降，冠脉流量减少，对心绞痛更为不利。
钙通道阻滞药与β受体阻滞药合用，特别是硝苯地平与β受体阻滞药合用更为安全，二者合用对降低心肌耗氧量起协同作用，β受体阻滞药可消除钙通道阻滞药引起的反射性心率加快，钙通道阻滞药可抵消β受体阻滞药收缩血管作用。临床证明对心绞痛伴高血压及运动时心率显着加快者最为适宜。
“师生互动”
分析讨论变异型心绞痛病人宜用β受体阻滞药吗？为什么？讨论钙通道阻滞药与β受体阻滞药合用有何优点？
“本章小结”
抗心绞痛药物主要通过以下作用来治疗心绞痛：1、降低心肌耗氧量。2、增加心肌缺血的供血供氧。另外，还可通过抗血小板、抗血栓来治疗心绞痛。硝酸酯类通过扩张小动脉、小静脉，使心脏前后负荷减轻，心脏做功和心室射血时间减少，心肌耗氧量明显减少。另外，扩张冠状动脉，增加冠状动脉供血量。促进侧支循环的建立，增加缺血区供血量。主要用于终止或预防各种类型心绞痛。β受体阻滞药通过阻滞心脏β1受体，使心率减慢，心肌收缩力减弱，心肌耗氧量明显减少。舒张期延长，冠脉灌注时间延长，利于从心外膜流向缺血区的心内膜；也利于血液通过侧支循环流向阻力低的缺血区，增加缺血区的供血供氧。主要用于稳定型和不稳定型心绞痛，尤其是伴有高血压或心律失常的心绞痛病人。钙通道阻滞药通过阻滞Ca2+内流，心率减慢，心肌收缩力减弱，心脏做功减少；扩张外周血管，心脏负荷减轻，心肌耗氧量减少。扩张冠状动脉，解除血管痉挛，增加侧支循环，使缺血区血流量增加，增加供血供氧，用于治疗各种心绞痛。
陈燕