“学习目标”
1、知道常用抗精神失常药物的分类及各药的特点；2、会根据药物的特点与不同的精神失常的类型正确选择和使用氯丙嗪、丙米嗪、碳酸锂等药物；3、能够根据病人用药后的表现，判断药物的不良反应，并对给予正确的处理。
“相关知识链接”
精神分裂症（schizophrenia）是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的最常见的一类精神病。根据临床症状分类：Ⅰ型以阳性症状（幻觉和妄想）为主，Ⅱ型以阴性症状（情感淡漠、主动性缺乏等）为主。本节述及的药物大多对Ⅰ型治疗效果好，对 Ⅱ型则效果较差甚至无效。1950年，法国外科医生和生物学家亨利。拉博里（Henry。Larbely）首次使用氯丙嗪治疗精神分裂症取得成功，1952年开始用于临床，带来了精神分裂症临床治疗学的重大突破，使数以万计的精神分裂症患者脱离了传统的电休克治疗的痛苦，也引发了药物学家对该类药物的极大兴趣。带动了抗精神病药物的研究和发展，并取得了较大成就。氯丙嗪以其对精神病的显着疗效成为20世纪医学界重大发现之一，开创了精神病治疗的先河，奠定了现代精神药理学的新时代。氯丙嗪在临床应用时间最长，但如今仍被做为抗精神病的首选药物广泛应用。
躁狂抑郁症又称情感性精神障碍（affective disorders），是一种以情感活动异常高涨或低落为主要特征的精神病。与脑内单胺类功能失衡有关，但5-HT（5-羟色胺）缺乏是其共同的生化基础。在此基础上，NA功能亢进，表现为躁狂症（发作时患者情绪高涨，联想敏捷，活动增多）；NA功能不足时，则表现为抑郁症（情绪低落，言语减少，运动迟缓，常自责自罪，甚至企图自杀）。躁狂抑郁症有单相型（表现为躁狂或抑郁两者之一反复发作）和双相型（表现为躁狂或抑郁两者交替发作）。
“摘要”
精神失常（psychiatric disorders）是由多种原因引起的大脑功能紊乱，导致认知、思维、情感、意志和行为等精神活动发生异常。常见有精神分裂症、躁狂抑郁症和焦虑症等类型。用于这类疾病治疗的药物称抗精神失常药。根据临床用途分为三类：即抗精神病药（antipsychotic drugs）、抗躁狂症药（antimanic drugs）、抗抑郁症药（antidepressive drugs）。抗精神病药中的氯丙嗪最常用，主要治疗精神分裂症及其他精神病的躁狂症状；用于除晕动症以外的各种呕吐和顽固性呃逆；抑制体温调节中枢，用于人工冬眠和低温麻醉。长期用药可引起锥体外系反应、内分泌紊乱等。以米帕明为代表的三环类用于抑郁症。碳酸锂主要治疗躁狂症，对精神分裂症的兴奋躁动也有效。
第一节 抗精神病药
抗精神病药主要用于治疗精神分裂症，对其他精神失常的躁狂症也有一定的疗效。按其化学结构可分为吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类和其他类。
一、吩噻嗪类包括氯丙嗪及其衍生物。
“作用与临床应用”
氯丙嗪是一种多受体的阻断药。既能阻断脑内不同部位的（DA受体，也能阻断α受体和M受体。药理作用广泛而复杂。
1、中枢神经系统。氯丙嗪可透过血-脑屏障，阻断脑内不同部位的DA受体，表现出一系列的中枢神经系统作用。
（1）镇静安定和抗精神病作用：氯丙嗪能明显减少动物的攻击行为，使其易于驯服。非精神病人服用治疗量的氯丙嗪后，出现镇静、安定、感情淡漠、对周围事情不感兴趣、在安静环境下可诱导入睡，但能唤醒，应用大剂量也不会引起麻醉。氯丙嗪阻断网状结构上行激活系统的α-肾上腺素受体，与镇静安定有关。抗精神病作用是通过阻断中脑-边缘系统通路和中脑-皮质通路的D2受体，精神病人服用后，能迅速控制躁狂症状，连续用药6周至6个月，可使幻觉、妄想、精神运动性兴奋等逐渐消失、恢复理智、情绪稳定、生活自理，而且长期使用不产生耐受性。主要用于治疗精神分裂症，亦用于治疗躁狂症及伴有兴奋、紧张、妄想等症状的其他精神病。
（2）镇吐：小剂量氯丙嗪，可阻断延髓催吐化学感受区（CTZ）的D2受体，大剂量则直接抑制呕吐中枢，产生强大的镇吐作用。动物实验中，氯丙嗪能明显对抗去水吗啡对狗的催吐作用。临床上用于多种原因引起的呕吐和顽固性呃逆。但对前庭刺激引起的晕动症呕吐无效。
（3）影响体温调节：小剂量的氯丙嗪即能显着抑制下丘脑的体温调节中枢，使体温调节失灵，导致体温随环境温度变化而升降。在物理降温的配合下，可使体温降至正常水平以下（如34℃或更低），可出现镇静、嗜睡、基础代谢降低、器官功能活动减少、耗氧量减低而呈“人工冬眠”状态。如联合使用异丙嗪、哌替啶等可使患者处于保护性抑制状态，提高机体对缺氧的耐受力，降低机体对不良刺激的反应性，帮助患者度过危险期，为危重病症的抢救赢得时间。用于严重感染或创伤、高热惊厥、妊娠高血压综合症、甲状腺危象、中暑等疾病时的人工冬眠疗法，也用于低温麻醉，可防止休克发生。
（4）加强中枢抑制药的作用：氯丙嗪可增强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇的作用。故与上述药物合用时，应适当减少剂量，以免加深对中枢神经系统的抑制而产生中毒。与镇痛药合用，治疗癌症晚期病人的剧痛。
（5）对锥体外系的影响：氯丙嗪阻断黑质-纹状体通路的D2受体，导致胆碱能神经功能占优势。因而长期大量应用时可出现锥体外系反应。
2、植物神经系统
（1）阻断α受体：氯丙嗪有较强的α受体阻断作用，可翻转肾上腺素的升压作用，还可直接扩张血管和抑制血管运动中枢，使外周血管阻力降低，血压下降，大剂量时可引起直立性低血压。能解除小动脉、小静脉痉挛，改善微循环，而抗休克；同时由于扩张大静脉的作用大于动脉系统，可降低心脏前负荷，而改善心脏功能（尤其是左心功能衰竭），临床可用于治疗心力衰竭。
（2）阻断M受体：氯丙嗪有较弱的M受体阻断作用，大剂量应用可出现口干、便秘、视物模糊及尿潴留等类似阿托品样作用。
3、对内分泌的影响
氯丙嗪可阻断结节-漏斗通路的D2受体，间接影响腺垂体的某些内分泌功能。减少下丘脑催乳素抑制因子的释放，而使催乳素分泌增加，引起乳房增大及泌乳；抑制下丘脑分泌生长激素释放因子，使生长激素分泌减少，试用于治疗巨人症；抑制促性腺激素的释放，使卵泡刺激素和黄体生成素分泌减少，可延迟排卵和引起闭经；还可抑制促肾上腺皮质激素的释放，使肾上腺皮质激素分泌减少。
“不良反应与用药观察”
氯丙嗪安全范围大，但长期大量应用，不良反应较多。
1、一般不良反应。有嗜睡、无力、视力模糊、鼻塞、心动过速、口干、便秘等中枢神经及植物神经系统的副作用。大剂量注射给药，可引起直立性低血压。长期应用可致乳房肿大、闭经、性功能障碍、肥胖及生长减慢等内分泌紊乱的现象。
2、锥体外系反应。是长期大量应用氯丙嗪时最常见的，表现为：①帕金森综合征，出现肌张力增高、面容呆板（面具脸）、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等；②急性肌张力障碍，由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；③静坐不能，患者出现坐立不安，反复徘徊等。以上三种症状是由于氯丙嗪阻断了黑质—纹状体通路的D2受体，使纹状体中DA功能减弱，Ach的功能相对增强所致，可用胆碱受体阻断药安坦（苯海索）或东莨菪碱来缓解。此外部分患者还可出现迟发性运动障碍，表现为不自主、有节律的刻板运动，出现口-舌-颊三联症（吸吮、舐舌、咀嚼），舞蹈样手足徐动症等。这与氯丙嗪长期阻断DA受体后，使DA受体敏感性增加，即向上调节有关。若早期发现及时停药可以恢复。应用胆碱受体阻断药反可使之加重。
3、过敏反应。常见皮疹、光敏性皮炎，少数患者出现肝损害和阻塞性黄疸，也可出现溶血性贫血和再生障碍性贫血，急性粒细胞缺乏，应立即停药，并用抗生素预防感染。
4、急性中毒。一次吞服大剂量（1～2克）氯丙嗪后，可出现昏睡、血压下降，并出现心肌损害，如心动过速、心电图异常，应立即进行抢救，如加速体内药物排泄，静滴去甲肾上腺素升高血压等。
“注意事项”
氯丙嗪多采用口服给药，因其排泄缓慢、个体差异大，血药浓度可相差l0倍以上，使用剂量应个体化。有心血管疾病的老年人和糖尿病人应慎用。昏迷、有癫痫史、严重肝功能损害、青光眼患者禁用；乳腺增生、乳腺癌患者亦禁用。长期用药应注意病人发生锥体外系反应。氯丙嗪局部刺激性较强，不作皮下注射，宜采用深部肌内注射，如静脉注射应稀释后缓慢推注，注射后应嘱患者卧床1～2h后方可缓慢起立，如发生直立性低血压，可静滴去甲肾上腺素对抗，而禁用肾上腺素。冬眠合剂要临用前现配制。
奋乃静（Perphenazine）、氟奋乃静（F1uphenazine）及三氟拉嗪（Trifluoperazine）是吩噻嗪类中的哌嗪类衍生物，共同特点：①抗精神病作用较氯丙嗪强；②镇静作用较弱，镇吐作用较强；③锥体外系症状明显。近年来发展的长效制剂氟奋乃静庚酸酯和氟奋乃静葵酸酯，在体内可缓慢释放出氟奋乃静，作用时间长，锥体外系反应率低，故常用于治疗精神分裂症。奋乃静疗效较差，现少用。
硫利达嗪（Thioridazine，甲硫达嗪）是吩噻嗪类的哌啶衍生物，疗效不及氯丙嗪，但锥体外系反应少见，而镇静作用强。
二、硫杂蒽类
氯普噻吨（Chlorprothixene，泰尔登）化学结构既与噻嗪类相似，又与三环类抗抑郁药相似。抗精神病时，除镇静作用强外，抗精神分裂症、抗肾上腺素作用、抗胆碱作用均比氯丙嗪弱，另有较弱的抗抑郁和抗焦虑作用。适用于伴有焦虑或抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症、更年期抑郁症等。不良反应似氯丙嗪，但锥体外系反应较轻。
同类药物还有：氯哌噻吨（Clopenthixol）、氟哌噻吨（F1upenthixol）等。
三、丁酰苯类
氟哌啶醇（Haloperidol）。氟哌啶醇的作用及作用机制与吩噻嗪类相似，但抗精精神病强于氯丙嗪，抗躁狂、抗幻觉妄想作用显着，镇吐作用强，镇静、降压作用弱。常用于：①以兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症及躁狂症；②疾病及药物引起的呕吐和持续性呃逆。锥体外系反应强，可高达80%，常见肌张力障碍和静坐不能。大量长期应用可致心肌损伤，孕妇禁用。
氟哌利多（Droperidol）。作用似氟哌啶醇，但更强、更快、更短。将其与镇痛药芬太尼合用，可使患者产生一种特殊的麻醉状态：精神恍惚、活动减少、觉醒但痛觉消失，即神经安定镇痛术，用于麻醉前给药或某些小手术的麻醉。
四、其他类
五氟利多（Penfluridol）为长效抗精神病药，每周服用1次即可。疗效与氟哌啶醇相似，但无明显镇静作用。适用于急慢性精神分裂症，尤适用于慢性患者维持与巩固疗效。锥体外系反应常见。
匹莫齐特（Pimozide）。其作用维持时间较五氟利多短，每日口服1次，疗效可维持24小时。
舒必利（Sulpiride）。对急慢性精神分裂症患者的木僵退缩、幻觉妄想有较好疗效，对用其他药物无效的难治病例也有一定疗效。镇吐作用强，无明显镇静作用，对自主神经系统几乎无影响，本药还有抗抑郁作用，用于治疗抑郁症。不良反应少，锥体外系反应轻。
氯氮平（Clozapine）。为第1代非典型抗精神病药。抗精神病起效快，作用较强，适用于慢性精神分裂症，对其他药物无效的病例仍有效。几乎无锥体外系反应。可引起发热、粒细胞减少、癫痫样发作等。
利培酮（Risperidone）。为第2代非典型抗精神病药。用量小，见效快，疗效好，治疗依从性优于其他抗精神病药，可用于急、慢性精神分裂症。锥体外系反应轻，镇静和抗胆碱作用弱。
Aripiprazole是一种喹诺酮类衍生物，该药对D2受体具有高度亲合力，对5-HT2受体也有轻度亲合力。但对其它多巴胺受体异构体的亲和力不强。能有效缓解精神分裂症的症状。该药无锥体外系症状，而且抑制催乳素释放，体重增加不太明显。Aripiprazole药理机制独特，也许是所谓第三代药物中的头号药物。
“制剂与用法”
氯丙嗪。注射剂：10mg/ml；50mg/ml。呕吐：25～50mg/次，肌内注射或静脉注射；精神分裂症：25～100mg/次，肌内注射或加入25%葡萄糖注射液20ml缓慢静脉注射；心力衰竭：肌注5～10mg，1～2次/d，也可静滴，速度每分钟0.5mg。极量：100mg/次，400mg/d。片剂：12.5mg；50mg。12.5～50mg/次，3/d。治疗精神分裂症从小剂量开始，逐渐增加至300～800mg/d，分2～3次服。症状减轻后减至维持量50～100mg/d。
奋乃静。注射剂：5mg/ml。5～10mg/次，肌内注射。片剂：2mg；4mg。2～4mg/次，3/d。治疗精神分裂症：30～60mg/d，分2～4次服。
氟奋乃静。注射剂：25mg/ml。12.5～25mg/次。每2周一次，肌内注射。片剂：2mg；5mg。治疗精神病2～20mg/d。
三氟拉嗪。片剂：1mg；5mg。5～10mg/次，3/d。
氯普噻吨。注射剂：30mg/ml；30mg/次。肌内注射或加入25%葡萄糖注射液20ml，1～2/d，缓慢静脉注射。片剂：125mg、50mg。轻症：150mg，重症：300～600mg分3～4次口服。
氟哌啶醇注射剂：5mg/ml。5～10mg/次，2～3/d，肌内注射。片剂：2mg；4mg。治疗精神分裂症：2～10mg/次，2～3/d。
五氟利多。片剂：5mg；20mg。10～120mg/次，每周一次，最大剂量每周不超过120mg。
氯氮平。片剂：25mg；50mg。开始50～100mg/d，分2～3次服，逐渐递增，显效后改维持量。
舒必利。注射剂：50mg/2ml；100mg/2ml。200～600mg/d，分2次肌内注射。片剂：100mg。治疗精神病：开始300～600mg/d，一周内渐增至600～1200mg/d，维持量：200～400mg/d，2～3/d。分2次服用。治疗呕吐：150～300mg/d，分2～3次服。
“师生互动”
课件展示：介绍一病例。某男，30岁。因患精神分裂症，要用抗精神病药治疗。
问题：
1、此病人首选何药治疗？在治疗过程中注意那些问题？服药后，症状好转，但近日来出现肌肉震颤、动作迟缓、流涎等症状，诊断为抗精神病药引起的帕金森综合征。
2、出现了不良反应如何处理？可改用何药继续治疗？
第二节 抗抑郁症药
常用抗抑郁药：三环类（tricyclic antidepressants，TCI）以米帕明为代表。还有四环类及单胺再摄取抑制剂也用于抗抑郁症。
米帕明（Imipramine，丙米嗪）
“作用与临床应用”
正常人服用米帕明后，表现为安静、嗜睡、眩晕、血压稍降，并口干、视物模糊等阿托品样作用，连续用药还可出现思维能力降低和注意力难以集中等。而抑郁症患者连续服药2～3周后，可提高情绪、精神振奋、思维敏捷，出现明显的抗抑郁作用。作用机制主要是抑制突触前膜对NA及5-HT的再摄取，使突触间隙递质浓度升高，促进突触传递功能；另外可提高突触后膜对5-HT受体的反应性，增强5-HT能神经的功能。用于主要各型抑郁症的治疗，对内源性、反应性及更年期抑郁症疗效较好，而对精神分裂症的抑郁状态较差；还可用于焦虑与恐惧症；儿童遗尿症等。
“不良反应与用药观察”
1、M受体阻断的反应：口干、便秘、尿潴留、视物模糊、升高眼压、心悸等。2、心血管系统反应：心肌损害、心动过速、心律失常、体位性低血压等。有心血管疾病者慎用。3、中枢神经系统反应：乏力、肌肉震颤。大剂量可致癫痫样发作、诱发躁狂。4、过敏反应极：少数患者可出现皮疹、粒细胞缺乏及黄疸等。
“注意事项”
高血压、动脉硬化慎用，服药期间忌用升压药、单胺氧化酶抑制药（可增强丙咪嗪的不良反应）。前列腺肥大及青光眼患者、肝肾疾病、癫痫，孕妇均禁用。
其他三环类药物还有地昔帕明（Desipramine，去甲丙咪嗪）、阿米替林（Amitriptyline）、多塞平（Doxepin）等。
氟西汀（F1uoxetine）：选择性5-HT再摄取抑制剂，对其他递质与受体作用弱。疗效与三环类抗抑郁药相似，而不良反应少。用于强迫症、神经性贪食症、社交恐怖症、神经衰弱等。
米安色林（Mianserin）：为四环类抗抑郁药，对突触前α2受体有阻断作用，抑制负反馈作用，而使突触前NA的释放增多，对抑郁症的疗效与三环类抗抑郁药相似，而较少产生抗胆碱样作用，不良反应常见头晕、嗜睡。
吗氯贝胺（Moclobemide）：20世纪90年代开发并用于临床的新型抗抑郁药，为选择性单胺氧化酶-A（MAO-A）抑制药，可影响5-HT和NA的代谢，治疗抑郁症疗效与米帕明相似，但依从性明显优于三环类药物，其不良反应远低于其他MAO抑制药。
“制剂与用法”
地昔帕明。片剂：25mg。开始25mg，3/d。逐渐增大用量，最大量为200mg/d。维持量为100mg/d。
阿米替林。片剂：25mg。抑郁症：25mg/次，2/d，以后渐增至150～300mg/d，分2次服。维持量：50～150mg/d米帕明片剂：12.5mg、25mg。开始25mg/次，3/d。以后递增，极量：300mg/d。小儿遗尿症：5岁以上，12.5mg～25mg/次，每晚1次第三节抗躁狂症药除上述氯丙嗪、氟哌啶醇及抗癫痫药卡马西平等对躁狂症有效外，碳酸锂是典型的抗躁狂药。
碳酸锂（Lithium Carbonate）
“作用与临床应用”
碳酸锂抑制脑内NA及多巴胺的释放，并促进其再摄取，降低突触间隙NA浓度而抗躁狂。现认为锂盐能抑制肌醇磷酸酶，干扰脑内PIP2系统第2信使的代谢，而发挥其抗躁狂作用。碳酸锂对正常人的精神活动几乎无影响，但对躁狂症发作者则可使言语、行为恢复正常，但显效较慢，连续用药3～5天，体内锂才能达到稳定有效水平。主要用于治疗躁狂症，对精神分裂症的兴奋躁动也有效，与抗精神病药合用疗效较好，既可减少抗精神病药的剂量又可缓解锂盐所致的恶心、呕吐等不良反应。
“不良反应与用药观察”
1、用药初期出现恶心、呕吐、腹泻、疲乏、肢体震颤、口干、多尿等症状。常在继续治疗1～2周内逐渐减轻或消失。
2、抗甲状腺作用，可引起甲状腺功能低下或甲状腺肿，一般无明显自觉症状，停药后可恢复。
3、中毒使用过量、缺钠或肾小球滤出减少时，容易发生锂盐中毒，主要表现为意识障碍、昏迷、肌张力增高、深反射亢进、共济失调、震颤及癫痫发作。为确保用药安全，对服用锂盐患者，应每日测定血锂浓度，当达到1.5～2.0mmol/L时，应立即减量或停药。静注生理盐水可加速锂的排泄。
“制剂与用法”
碳酸锂。片剂：0.25g；0.5g。缓释片：0.3g。躁狂症：从小剂量开始，由0.5g/d逐渐增至1.5～2.0g/d，分2～4次服。维持量：不超过1.0g/d，分2～4次服。
“本章小结”
重点讨论了抗精神病药的作用机制是通过阻断中脑-皮质通路和中脑-边缘系统通路的D2受体发挥抗精神病作用，同时也会对中枢神经系统内结节-漏斗系统通路的D2受体阻断，导致内分泌和代谢的改变；对黑质-纹状体通路的D2受体阻断，导致锥体外系的不良反应。所以临床常用的吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类、氯氮平等，抗精神病的作用相仿，主要不良反应也相似，只是强度有差异。抗抑郁药主要是三环类的米帕明，通过减少脑内NA和5-HT的再摄取，治疗各类抑郁症，也有其他抗抑郁药在临床应用。碳酸锂是典型的抗躁狂药，对精神分裂症的兴奋躁动也有效，与抗精神病药合用疗效较好。
（高亦珑）