中国是最早观察和研究天花疫苗的国家。
晋代科学家葛洪（公元281～342年）所著的医学书籍《肘后备急方》中，第一次描写了天花的症状及其流行情况。书中这样写道：“比岁有病时行，乃发疮头面及身，须臾周匝，状如火疮，皆载白浆，随决随生，不即治，剧者多死。治得差者，疮癜紫黑，弥岁方灭，此恶毒之气。”后人根据葛洪《肘后备急方》中的记载，“以建武中于南阳击虏所得，乃呼为虏疮”，推断此病大约是在公元1世纪左右传入我国的，因战争中由俘虏带来，故名“虏疮”。
由于天花严重威胁大众的健康。因此，古人很早就开始摸索防治天花的方法。
古人发现，一个人如果得了某种传染病，可以长期或终身不再得这种病，有的即使再得病，也是比较轻微而不至于死亡。人们从中得到启发，懂得“以毒攻毒”的道理，即在未病之前，先服用或接种这种有毒的致病物质，使人体对这些疾病产生特殊的抵抗力。这种思想已经包含有近代医学的“免疫”萌芽了。
在“以毒攻毒”思想的指导下，我国古人也在寻找预防天花的办法。明代郭子章的《博集稀痘方》和李时珍的《本草纲目》中，都记载了用（白）水牛虱和粉作饼或烧灰存性和粥饭服下，以预防天花的方法。虽然这种方法尚未得到实际效果，但是它表明古人在“以毒攻毒”这种思想的影响下，正在寻找防治天花的方法。经过长期的摸索与多方面的临床实验，终于找到了行之有效的人痘接种法。
1713年（清代康熙五十二年），朱纯嘏的《痘疹定论》一书中记载有这样一则故事：说宋真宗时的宰相王旦，一连生了几个子女，但都死于天花。待到老年又生了一个儿子，取名王素。王旦担心儿子重遭病害，于是招集了许多医师来商议，请他们提供防治痘疮的方法。当时有人说四川峨眉山有一个“神医”，能种痘，百不失一。丞相王旦立即派人去请。一个月后，那位医师赶到了汴京。医师对王素作了一番检查后，摸着他的头顶说，这个孩子可以种痘，次日即为他种了，第七天孩子身上发热，12天后种的痘已经结痂。据载，这次种痘效果很好，后来王素活了67岁。这是我国典籍上有关种痘的最早记载。由于此说缺乏旁证，尚不足以确证我国11世纪时已经发明种痘术了。
清代俞茂鲲的《科金镜赋集解》（1727年）一书中，对我国种痘术的起源年代作了明确的阐述：“种痘起于明朝隆庆年（1567～1572年），宁国府太平县，姓氏失考，得之异人丹传之家，由此蔓延天下。至今种花者，宁国人居多。”此后，我国典籍屡见有种痘的记载。董含的《三冈识略》中，又记载安庆的一位姓张的医师，传习种痘术已有三代，其法为：取患儿的稀痘浆贮于小瓷瓶内埋在土内待用，使用时将所贮浆染衣，使小孩穿着，三日萌芽，五日痘长，十日痘萎。这是清初有人记录种痘的最早文献。1681年，清政府曾专差迎请江西名医张琰，为清朝王子和旗人（贵族）种痘。据张琰《种痘新书》（公元1741年）记载：“经余种者不下七、八千人，屈指记之，所莫救者，不过二、三十耳。”可见，当时的种痘术已经有相当水准了。
1695年，张琰的《医通》中记载有痘浆、旱苗、痘衣等法，并记述种痘法：“始自江右，达于燕齐，近则遍行南北。”由此可见，我国在16世纪下半叶发明种痘术，到了17世纪已推广到全国，而且技术已相当完善了。
早期的种痘术，采用的是天花的痂，叫做“时苗”，实际上是以人工的方法使接种者感染1次天花，这种疫苗的危险性比较大。我国在种痘的过程中，逐步取得选择苗种的经验。
清代郑望颐在《种痘法》中主张用“苗性和平”的痘痂作苗，叫做“熟苗”，这类疫苗的毒性已降低，接种后比较安全。同时代的俞茂鲲又指出，苗种递传愈久愈好。朱奕梁《种痘心法》进一步指出：“苗种愈久，则药力之提拔愈清，人工之选练愈熟，火毒汰尽，精气独存，所以万全而无患也。若时苗，能连种7次，精加选练，则为‘熟苗’。”这种通过连续接种和选练多次来减低痘苗毒性的方法，是合乎现代科学原理的。
我国发明的人痘接种法，有效地保障了儿童的健康，不久便流传到了国外。清康熙二十七年（1688年），俄国首先派医师来中国学习种痘及检痘法。据史籍记载：“康熙时，俄罗斯遣人至中国学痘医，由撒纳特衙门移会理藩院衙门，在京城肄业。”这是文献上记载的最先派医师来我国学习种痘的国家。
1744年（清乾隆九年），杭州人李仁山去日本九洲长崎，把种痘法传授给折隆元、堀江元道2人。1752年（清乾隆十七年），《医宗金鉴》传入日本，于是种痘法在日本也流行起来。
18世纪，我国的人痘接种术由俄国传至土耳其。当时英国驻土耳其的大使夫人蒙塔古（MWMontague）在君士坦堡看到当地人为孩子种痘以预防天花，效果很好，非常兴奋。
因为她的兄弟死于天花，她自己也曾感染此病，因此，她决定给她的儿子接种人痘。1717年在大使馆外科医师的帮助下，她的儿子接种了人痘。事后，她写信回国，把成功的消息告诉了她的朋友。1718年6月蒙塔古夫人返英后，又大力提倡种痘。从此，人痘接种术在英国流传起来。随后，欧洲各国和印度也试行接种人痘。18世纪初叶，非洲北部突尼斯也开始推行此法。
中国的人痘接种法传入欧洲后，遭到顽固保守分子的反对，他们责骂种痘是“狂人”的逻辑，一些基督教牧师认为“天花是上帝的恩赐”，凡人“不能逆天行事”。有些国家竟下令禁止种痘。当时的法国启蒙思想家伏尔泰，却对中国的种痘法倍加赞扬。他在《谈种痘》的信中写道：“我听说一百年来中国人一直就有这个习惯，这是全世界最聪明、最讲礼貌的一个民族的伟大先例和榜样。”
中国的种痘术在英国流传达40年之久。英国的一个乡村医师琴纳（EJenner，1749～1823年）幼时也种过人痘，后来他从伦敦回到家乡，多年在乡村行医的经历使他注意到，乡村里的牛患了与天花相似的病，那些挤奶女工在接触到牛身上的疱疹时受到感染，身上也会长出小一些的疱疹，这就是牛痘。而感染过牛痘的人都不曾被传染上天花。琴纳发现，牛痘的病情症状比天花轻得多，它从不曾令牛死亡，更不会令人死亡，况且人在感染牛痘痊愈后不会留下任何瘢痕。1796年5月14日，琴纳找来了一位患牛痘的挤奶女工，从她手指的疱疹中提取出一些液体，然后将一位8岁男孩的手臂用手术刀划破，把牛痘疱疹液滴在了上面。这位名叫詹姆斯·菲里普斯的男孩大声哭叫着，他无论如何不会知道他的哭声将挽救无数人的生命。48天后，琴纳将从天花患者脓疱中提取的液体再一次滴在了菲里普斯被手术刀划破的手臂上，菲里普斯的免疫系统抵抗住了天花病毒的侵害。菲里普斯的父母都是牧场的工人，他们甘愿让自己的孩子冒患天花的危险而让琴纳进行实验。为了感谢他们，琴纳拿出自己行医的积蓄为这家人建了一所房子，这座房子至今还被保存在英国格洛斯克郡。
琴纳将他的实验结果写成文章，并把它送交皇家学会，可是那些高贵的医学权威们对他的报告却嗤之以鼻。他们发出可怕的预言，说那个接种了牛痘的孩子咳嗽的声音已经像牛叫的声音，脸上已经长出牛毛，眼睛也已经像公牛一样看人，变成了一个牛面孩。还有，凡是接种牛痘的人都要染上牛狂症，长出牛角和牛尾巴来……
但是天花毕竟在导致着成千上万的人死亡，于是从欧洲到美洲，人们开始悄悄地实验着琴纳最终确定的牛痘疫苗接种法：将减毒的天花病毒接种给牛犊，再取含有病毒的痘疱制成活疫苗，此疫苗被接种进入的皮肤后，局部发生痘疮即可对天花病毒产生免疫。直到1874年，也就是在琴纳第一次做牛痘接种实验78年之后，德国才作为世界上第十个国家大法律上规定接种牛痘预防天花，到了1925年，美国人人都要领取一个钮扣大小的证章，上面写着：我已接种。而在俄国，第一个接受牛痘疫苗接种的孩子被起名为：瓦辛诺夫（Vaeeinov，即牛痘），并由国家供他上学。至此，天花造成的大规模死亡停止了。
琴纳的实验为人类找到了战胜天花的法宝。免疫的概念就是从预防天花开始的，它为人类后来战胜许多传染病开辟了道路，为人类的文明做出了巨大贡献。但是，牛痘为什么能预防天花？这究竟是怎么回事？琴纳当时还无法解答。
1823年，74岁的琴纳去世了。为了纪念这位平凡而伟大的乡村医生，人们给他竖立了一座雕像--一位聚精会神的医生，正在为他抱着的婴儿接种牛痘。在雕像的下面写着这样一句话：“向母亲、孩子、人民的英雄致敬！”