同治六年春，左宗棠带领一万二千士兵向西出发，他计划用炮车去制服捻军的马队，而以马队去对付捻军的步兵。抢军突然见到炮车，还没有开仗就狂奔而逃。当时陕西巡抚刘蓉已解任，而总督扬岳斌请求还乡的愿望也尤其急切。朝廷下诏让宁夏将军穆图善代理总督，左宗棠以钛差大臣的身份督办军务。兵分三路入关，此时左宗棠又奏请皖南镇总兵刘松山率老湘军九千人援助陕西，并将这些部队都隶属自己指挥。刘松山屡次打败捻军之后，又会合蜀军将领黄鼎、皖军将领郭宝昌，大败捻军于富平。当时抢军进攻三原，然后沿渭水北岸向东进军，回族义军则分出一部分人马向西进攻。左宗棠分析捻军比回军强大，应当先制服捻军。于是下令各路人马沿河安营扎寨，希望短时间内在泾水、洛水之间歼灭捻军。捻军乘官军尚未集结完毕，又折向西渡过泾水和渭水，准备攻打河南、湖南。过了一个多月，清军大举向前进逼。捻军不能再向南前进，便奔赴西北，左宗棠为防止捻军和回军汇合的势头，并且又因为西北荒凉贫瘠，部队行军粮草接济不上，因此紧急扼守耀州，十月，捻军战败撤到宜川，不久汇合回军攻打铜川。留守耀州的清军抵挡不住，刘典、高连升急驰援助，大破围城捻军，左宗棠率各路清军拼命围剿捻军，各支部队将领虽然屡次打败捻军，但始终被回军牵扰，部队前进缓慢；在宜川的捻军大部队更是挥师奋进，进逼延长、绥德，直扑葭州，回军也从延安发兵攻陷绥德。左宗棠由于延长、绥德相继失陷，主动上书请罪，御台商议给予左宗棠革职处分。其时扶风、岐山、凤翔等地回民都纷纷响应捻军从南向北，分散一千多里，回军从西向东，也有一千多里。陕西地方清军有作战能力的不足五万，然而回民义军与清军一旦交战总是赢不了。刘松山等攻克绥德，回军败走米脂，左宗棠一面派刘厚基出兵陕西东北追逐四军，同时下令刘松山等沿黄河西岸挟制捻军，阻击西捻军支援东捻军，然而西捻军取小道翻山到壶口，乘河面结冰偷渡过黄河，威胁了京师，左宗棠奉接朝廷旨令，亲率五千人马赶赴支援，让刘典代替自己统督陕甘官军。
当年十二月，西捻军从垣曲进入河南，不足一月时间又逼近定州，周游散的骑兵进犯保定，北京因此戒严，朝廷下诏严厉斥责督兵大臣，从左宗棠、李鸿章到河南巡抚李鹤年、直隶总督官文，都均被革除职务。左宗棠到保定，刘松山等接连攻破捻军所占据的深县、祁州、饶阳、晋县等地。在这个时候，捻军在方圆数百里间来回奔波，先在直隶后又转战河南、山东，不久又渡运河，越吴桥，进犯天津，李鸿章提议四面包围以抵挡敌人。左宗棠提出相反意见，认为应当一边防守一边主动出击，运河西岸重点固守，东部就一定要有追击剿杀捻军的部队，这样才可以扼制捻军长驱直人的气势，同治皇帝同意左宗棠的建议，因此各地来护防京师的部队大规模集结，左宗棠率军驻扎吴桥，居中调度。捻军由于左宗棠、李鸿章的围剿计划，不得流动征战，只能在陵邑、济阳一带集结，左宗棠趁此机会，立即汇合淮军、豫军接连打败抢军。捻军首领张禹最后跳河自杀，于是西捻平息。由于左宗棠打败捻军的功劳，清廷特命他人朝拜见皇上，对左宗棠大加褒赞，并且询问西部边陲部队还有多久能取胜班师，左宗棠回答要五年，后来果然如左宗棠所预见的那样。
同治七年十月，左宗棠率领部队回陕西，到达西安，其时陕西东北的义军董福祥聚众多达十余万人，在延安、绥德，而陕西西南的回军首领白彦虎等号称有二十万人马，盘踞在甘肃一带。刘松山率部赶到，击溃量部，董福祥投降。此时回军却更加四处出击，和在西南一带活动的白彦虎等合力进攻秦川，黄鼎率部击败了他们。左宗棠进军乾州，侦察士卒报告回军将把总部迁到金积堡，左宗棠便派兵追击他们，终于接连克复镇原、庆阳，回军死伤多三万人，收复后，左宗棠亲自督促回民的壮丁耕作，教会他们区田、代田等法，并且给那里的流民发放巨额钱币，让官军收留的饥民及投降的十七万兵士全部居住在那里，左宗棠于同治八年五月，挥师进军甘肃。
同治十年七月，左宗棠亲率大军从平凉移到静宁驻扎。八月，到安定。此时另一支回民义军聚集在河州，再往西都是险峻之地。左宗棠命诸将分头出击，攻破平定了这些地方。其时回民首领马朵三已死，马占鳌看到官军步步深入，西宁的回军又已归顺朝廷，去路已断，无奈也投降了，河州遂平定下来。
同治十一年七月，左宗棠率部移驻兰州。徐占彪在此之前由于伊犁之变领军向西，不过这时因肃州发生骚乱而使行军受阻。原先回族另一首领马文禄先已投降，听说新疆战事紧急，左宗棠要率部进军西去，认为此时机会来了，便又占据城池发起反叛。徐占彪的部队在肃州以西被围困，只得据城死守，并且向西宁发出求援信息。这时原左宗棠平定的西回民白彦虎、禹得彦也在暗中响应马文禄，等到刘锦棠率军向西增援时，西宁地方的回民及陕西回民又纷纷倒戈，推举马本源为元帅。
西宁东北有湟水为阻，两山对峙，这就是古时称之为湟中的地方。回军占险要之地屯兵。然而左宗棠不等回军立稳脚跟立即派他所率的湘军精锐，携带大炮进攻，很快就把回军打得大败，遗弃的大批马骡辎重堆满了山谷。这时大通都司马寿又唆使向阳堡回民残杀汉民，背叛朝廷。同治十二年正月，刘锦棠进攻向阳堡，夺取城门而人，杀死马寿，接着攻破大通，又杀死马本源，于是黄河东、西众回军也纷纷向清军投降。
马文禄盘踞肃州，眼看左宗棠大军压境，知道形势不好，假装请求招抚，暗中却进一步招募城外回民入城协助防守，清军接连进攻都未能攻下。八月，左宗棠到前线视察部队，马文禄登上城头看见左宗棠的帅旗，感到沮丧。左宗棠命金顺、刘锦棠的部队大规模集结，并用大炮轰击，马文禄走投无路，出城投降，被处以磔刑，白彦虎逃跑到关外，肃州于是平定下来。同治皇帝下令褒奖左宗棠，任其为陕甘总督协办大学士，加封一等轻车都尉。左宗棠上章奏请在甘肃开科兴考场，设立学政。同治十三年，晋升左宗棠为东阁大学士，留在陕西总督的治所。
从咸丰初年开始，天下大乱，先是广西而起的太平军，其次是抢军，再次是回军。左宗棠先后参加平定了他们，到此时陕西、甘肃全部安定；清政府感到左宗棠鞍马劳顿，劳苦功高，因而对他优渥恩幸。
三、挥军新疆抗击沙俄
19世纪中叶，资本主义列强在世界范围内争夺殖民地的斗争加剧，英俄两国在中亚地区的角逐激化，对中国西部边疆安全构成直接威胁。1865年（清同治四年），中亚浩罕汗国（在今乌兹别克斯坦境）军事头目阿古柏在英国支持下，率兵侵入南疆，建立”哲德莎尔”伪政权，进而占领天山南北广大地区，实行殖民统治。清政府忙于镇压内地人民起义，无暇西顾。1871年，俄国又乘机出兵占领时为新疆军政中心的伊犁地区，加紧与英国争夺中国西北边陲。与此同时，中国东南、西南和南部边疆也面临列强侵略威胁，边疆危机日益严重。光绪元年（1875），左宗棠平定陕甘回民起义后，遵照清政府的命令，正准备率军出关，平定阿古柏的侵略。但正在此时清廷发生了海疆防守的争议。朝廷大多数大臣认为自清高宗乾隆平定新疆以来，每年要花费银两数百万，就像是一个无底的漏斗。现在竭尽天下的财力赡养西北官军，没有剩余力里来预防东部海疆的不测之需。他们认为，应该遵照英国人的建议，准许阿古柏自立为国，作为大清藩国，停止西征，专力于海防，当时军机大臣李鸿章更是力主应该如此。然而左宗棠不同意这种观点，他说：“关、陇刚刚平定，不及时规划这些回归国家的旧有之地，放弃并使他们自立为国，这无疑是遗祸无穷。不是从西面被英国人所合并，就是向北归人俄罗斯的版图；我们的版图为什么要无缘无故缩小？边防险要为什么要尽皆散失？到那时，防守边疆的士兵不会比现在减少，粮饷费用也一如现在。这不仅无海防之益，挫伤国威，而且助长叛乱。这是万万不可以的。”朝中只有军机大臣文祥非常赞赏左宗棠的建议。争论的结果是左宗棠意见占了上风，最后清廷通过决策，让左宗棠继续出塞，并授左宗棠为钦差大臣，统督军事。
左宗棠根据新疆敌情及地理特点，制定了”先北后南”、”缓进急战”的战略方针。同时，筹运粮饷，整顿军队，改善武器装备，并编组了一支以道员刘锦棠部、都统金顺部、提督张曜部为主的作战部队，共约六七万人，委刘锦棠总理行营营务，加紧进行战争准备。
1876年4月，左宗棠从甘肃省城兰州移驻肃州（今酒泉）。时已入新疆的张曜部屯哈密，金顺部屯巴里坤、古城（今奇台）一带。根据既定方针，左宗棠令刘锦棠率所部湘军分批出嘉峪关，经哈密前往巴里坤，会合金顺所部先取北路；命张曜部固守哈密，防敌由吐鲁番东犯。阿古柏得悉清军西进，即由阿克苏赶至托克逊部署防御：以白彦虎（投敌的原陕西回民起义军首领）、马人得（投敌的原新疆封建割据集团头目）等率部分守乌鲁木齐等北疆要地，阻击清军；以一部兵力防守胜金台、辟展（今鄯善）一线；主力2万余人分守达坂、吐鲁番、托克逊，成犄角之势。