马士英留辅朝政后，仍掌握着兵部大权，其权力之大震撼中外。不久，朝廷在研究确定策封在江北历年来有战功的功臣时，弘光帝又加封马士英为太傅兼太子太师、建极殿大学士。就在马士英的官位一天天增高的时候，闯王大军遍布北方七八个省，长江以北的郡县几乎全部丢失。高杰去开雒凭借虎牢关以堵击渡河清军，被降清的叛将许定国谋杀。高部群龙无首，纷纷由前线南撤，他们不买马士英的账，成了一支谁也管束不了的乱军。左良玉又在九江拥兵自重，不听调度，南京吃紧。然而，马士英为人贪鄙又没有指挥能力，他担心南京保不住，对别人他又信不过，于是他就想尽一切办法说服弘光帝起用阮大铖，一来巩固自己在朝中的权力，再者，也是为了兑现他说过的掌权后一定要提拔阮大铖的“诺言”。对起用阮大钦这个罪恶多端的奸臣，朝臣们都不同意，大学士姜日广、侍郎吕大器等都极力反对，说阮大铖是逆案中的魁首，不以任用。马士英就替阮大铖说好话，什么“阮大铖懂得用兵之道”、“拥立有功”等等。又叫阮大铖穿上朝服拜见皇帝。朝臣们认为马士英在为逆案翻案，都纷纷上奏章斥责马士英。大学士高宏图坚持“先帝钦定逆案一书，不可擅改”。马士英极力与之争辩，高宏图负气辞职。马士英大权在握，弘光帝优柔寡断，一切政事都听任他的摆布。在马士英的竭力保荐下，阮大铖于弘光元年(164年)八月三十日做了兵部右侍郎，第二年升任兵部尚书。
马士英与阮大铖勾结在一起，利用手中的权力结党营私，迫害异已，不出半年的时间，就把朝中那些较正直的、曾经反对过他们的大臣排斥殆尽，为他们以后的营私舞弊、贪赃枉法扫平了道路。
三
当时，偏安南京的南明小朝廷岌岌可危。在国破家亡的紧张局势下，弘光皇帝依然贪图享受，不问政事，整天沉湎子酒色之中，以演杂剧、饮醇酒、淫美女为乐。并命令大学士王铎书写楹联“万事不如杯在手，一年几见月当头”挂在宫门。弘光政权被马士英、阮大铖等野心勃勃、揽权行私、贪财好货的人所把持。马士英见正是发财的大好时口筹集兵饷，大量搜刮民脂民膏，修建豪华宫殿。为了捞取更多的钱财，马士英还公开卖官鬻爵，大肆收受贿赂，搞得朝野一片乌烟瘴气。当时江南民间流传着“职方贱如狗，都督满街走”，“相公止爱钱，皇帝但吃酒”，“扫尽江南钱，填塞马家口”的民谣，是马士英一伙掌权后宫廷内外腐败的真实写照。
明末时的江南，由于统治阶级的腐败虐政，官府的苛捐杂税，地主豪绅的盘剥敲诈，再加上早、涝等自然灾害，已经是哀鸿遍野、千里赤地的凄凉荒芜景象，老百姓过着食不饱腹、衣不遮体的困苦生活。马士英只顾自己聚敛钱财，不管老百姓死活。福王登基之初，本想收买一下民心，表示自己体恤百姓，就下了一道减少赋税的圣旨，可是圣旨还没有发下，就被马士英扣留了。他还新设了各种收税项目，横征暴敛，借机大发横财。老百姓的血汗钱，都装进了马士英一伙的腰包。马士英还打着为军队“助饷”的幌子，派人到各地骗取钱粮。
崇祯十七年(1644年)九月，马士英公开在朝廷内外卖官鬻爵，他把各地对童生进行考试以录取生员的规定取消，变为用钱买生员的办法。只要多交钱，不论品质优劣，学业好坏，就能当生员。而那些交不起钱的，品德、学业再好也不会被录取。他还规定，凡是上等户人家要交纳六两；中等户人家交纳四两；下等户人家交纳三两。由于大量出卖生员名额，数量无限制，使得各地生员人数剧增。马士英揽权妄为，独断专行，不但各地选取生员实行买卖的办法，就连朝官也用钱买。他给许多官职按大小定了价，花九百两银子可以买武英殿中书一职，花二千两银子可以买内阁中书，而买职方、监纪的官职需要出资五千两。卖官得来的银钱不计其数，这些白花花的银子，最终流进了马士英一伙的私囊。由于卖官，官僚机构非常庞大，冗官大增。前官尚在任，后官升授者比比皆是，致使朝廷上下，官吏多如牛毛。老百姓对马士英卖官鬻爵的勾当，非常气愤，有诗讽刺日：“本事何如世事，多才不若多财。门前悬挂虎头牌，大小官儿出卖！”
利用职权索贿受贿，是马士英敛财的又一种方法。马士英掌握大权后，内有勋臣刘孔昭、中官田成等心腹，外有镇将刘泽清、刘良佐等爪牙，又有阮大铖为其献策献计，搞得朝政上下鸟烟瘴气，混乱不堪。不管是升官还是免罪，只要用钱贿赂了马士英即成。例如，被列为逆案中的杨维垣、周昌晋、陈以瑞等人，因贿赂了马士英，都又得到了官职。就连阮大铖被起用时，也给马士英送去“加官进爵”金天宫一座，五彩锦蟒一件，闪红宫锻四匹，紫金如意裸十锭。曾投降起义军的河南总兵张缙彦，在起义军被清军打败后，又窜回到河南，派人到南京用金钱贿赂马士英，并说是自己聚集了兵力收复了各个城镇，于是被官复原职。张缙彦的部下，给马士英送上银子，也都立即恢复了原来的官职。就连那些没有官职的“白丁”、“差役”之类的，只要用重金贿赂马士英，也能马上成为一个地方小官。
马士英贪钱，时时事事想的都是钱。崇祯十七年十一月间，清军曾攻陷宿州、包围邳州，史可法带兵击退。当捷报送到南京时，马士英却大笑不止，说：“你们当是真有此事吗？这是史公的一个妙计。年关快到了，将士要叙说自己的功劳，耗费的钱粮要结算，这只是为伸手索饷罢了。”马士英如此毒辣，功臣无功，反而有罪。他不但不发铜奖励军队，却把大量的军饷贪污了，前方的将士只得挨饿受冻。
马士英搜刮民财，贪贿弄权，许多有正义感的大臣都忍不住犯颜直谏，弹劾其罪行。然而，昏庸的弘光皇帝不但不予追究，反而给以庇护。这样更助长了马士英的嚣张气焰，凡是进谏参劾过他的人，都被革职论罪，无一幸免。巡按御史黄澍上朝面数马士英“奸贪不法”，大骂马士英“权奸误国”，并愤怒地举起笏板，敲击着马士英的背说“愿与奸臣同死”。后又写了奏章，列出马士英十大罪状，请求斩首马士英，但被弘光驳回。不久，黄澍就被马士英革去官职，下了大狱。承天守备何志孔参劾马士英罔上行私诸罪，也遭到马士英一伙的迫害。
这时镇守南京上游武昌的南宁侯左良玉借故马士英暗地里克扣他的粮饷军需和“太子案”，自武昌领兵东下，声称要清君侧，讨伐马、阮奸党。左良玉早年是东林党人侯询从士兵中一手提拔起来的，所以他与东林党人关系较好，而与阉党乃至弘光则互相猜疑戒备。一些被马、阮之流迫害的东林、复社中人，纷纷地投到左良玉的保护伞下，从而更加深了双方的对立情绪。乙酉年(1645年)阴历三月下旬，李自成在清军的追击下南奔湖广，逼近武昌。左良玉素畏李自成，早怀“就食东南”之心，恰好这时“太子案”发，为他提供了一个好借口。“太子案”是乙酉年春，有个自称是崇祯的太子朱慈火良的年轻人，从北方辗转来到南京。弘光怕自己的宝座被他夺去，匆匆定其为伪，投入狱中。左良玉于是借机率领全军浮江东下。对此，马士英又恨又怕，急派阮大铖、黄得功等带兵抵御，又调江北镇将刘良佐等部向西堵截，并咬牙切齿地说：“宁可君臣死于清兵，也不可死于左良玉之手。”
四
就在马士英调兵遣将对付左良玉的时候，清军已长驱直入，先从山东进攻徐州，又攻克淮安。刘泽清兵败，降清。通州、泰州等地均为清军所占有。不几日，清兵十万大军攻泗州、渡淮河，兵临扬州城下。
此时，驻守扬州的史可法已被马士英假借弘光手谕调离抗御左良玉军。史可法闻清军来攻，急速返回扬州。扬州被围后，史可法请求增兵，但马、阮授意按兵不动，不予增援。扬州军民在史可法的率领下浴血奋战七昼夜，终因寡不敌众，弘光元年四月二十五日扬州失守。
扬州失陷后，清军直逼南京。马士英大惊失色，慌忙于五月十日夜里押着几百担金银细软，率精兵四百名，护卫着家眷从南京通济门逃出，前往浙江。当经过广德州时，广德知州赵景和听说是马士英来了，马上关紧城门，拒绝他入城。马士英下令攻城，城破后赵景和被杀，广德城也被马士英和他的家丁洗劫一空。出了广德州，马士英又到了杭州，还没等他喘息过来，清军已经打到了江阴。他吓得慌忙逃离杭州，本想投奔鲁王，却遭到鲁王大臣的反对。马士英早已臭名远扬，谁也不收留他，累累若丧家之犬，只好一路逃亡。严州总兵方国安是他的同乡，于是他又到了方国安的军中，可没过多久，方国安的军队也被清军击败。马士英带着金银财宝和狼狈不堪的家丁想和盘踞在闽地的唐王联合。唐王因马士英罪恶太大，坏事做得太多，拒绝了他。第二年，清军发动大围剿，马士英被擒，后被清军斩首。