1896年1月8日，茅以升出生在江苏省镇江市一个清贫的读书人家里。上学后，茅以升发奋读书，一直是全班学习成绩最好的学生。
1911年暑假，茅以升在征得了母亲的同意后，从南京赶到了北平，准备竞考清华学校留美预备班。当他赶到北平后，清华学校已经考试完毕。茅以升只好改考唐山路矿学堂，并被录取。因为他喜欢数学和物理，便在注册的时候选择了土木工程的桥梁专业。
唐山路矿学堂对学生的学习要求十分严格，经常进行频繁的考试，而且事先从不通知，但是，这些对茅以升来说根本算不了什么。他根据这种情况，制订了一个学习计划，并认真地执行。每天晚上，茅以升除了复习当天的课程外，还对第二天的功课进行预习。在紧张的学习中，茅以升悟出了一条道理：即数学、物理、化学等课程之间，都有内在的联系，可以互相启发，像许多把锁有着一把共同的钥匙似的。这把钥匙就是其中的逻辑性。因茅以升学习刻苦，方法得当，他的学习成绩总是名列前茅。
就在茅以升考入唐山路矿学堂的这一年，孙中山领导的辛亥革命推翻了清朝封建统治。1912年1月1日，中华民国临时政府在南京成立，并由孙中山出任临时大总统。在全国各地的热血青年纷纷参加革命军，投身中国革命的时候，如何选择今后人生道路的问题摆在了茅以升的面前。因为还在他读中学的时候，已经开始接触进步思想，并产生了在轰轰烈烈的革命事业中干一番事业的想法。但是，当他将自己的想法告诉母亲后，他母亲却在给他的回信中写道：“没有本事何以报国。”茅以升不能理解，革命也需要开矿筑路的人才吗？
正在这时，孙中山来到了唐山路矿学堂，并在礼堂做了鼓舞人心的演讲。孙中山说道：革命需要两路大军，一路举行起义，建立民众政权；一路学习西方先进的科学技术，改变我国贫穷落后的面貌。他认为，学生们在路矿学堂学习采矿、筑路、造桥，也是为了革命。
茅以升听了孙中山的演讲后很受启发，决心努力掌握建桥技能，用自己的双手为国家富强筑路造桥。从此，他的学习更加刻苦，成绩更加优异。在5年的学习中，他一共记了200多本笔记，约900多万字。
1916年，茅以升以优异的成绩考取了清华学校的留美官费研究生，满怀救国救民的信念，踏上了新的征程。茅以升到美国后，先在美国的康奈尔大学研究院学习。在这里，他仅用了一年的时间，就取得了硕士学位。茅以升的出色表现，不仅令洋教授们赞叹不已，而且还为后来者开拓了一条免试入学的道路。校长亲自宣布：今后凡是唐山路矿学堂毕业来康奈尔大学研究院学习的，可以免试注册。
毕业后的茅以升没有留恋平静安逸的学校生活，而是决心投身到生产实践中去锻炼自己。他的想法得到了他的导师、著名桥梁专家贾柯贝教授的大力支持，并亲自推荐他到匹兹堡的一家桥梁工厂实习。茅以升非常珍惜这次难得的实习机会，他在一年半的时间里，从制图学到设计，又从构件工厂干到装配工地，在实习的全过程中，练就了一身过硬的本领。在实习的同时，茅以升还利用业余时间，在匹兹堡加利基工学院的夜校里攻读博士学位，并以其勤奋刻苦的学习，提前一年读满了各科的学分。1919年，茅以升完成了他的博士论文并通过了答辩，获得了博士学位。这一年，他才24岁。
1919年底，就在茅以升获得博士学位的时候，他收到了来自母校——唐山路矿学堂的一封信。这封信是罗候先生写来的，目的是邀请他回校任桥梁结构的教授。茅以升看罢，立即表示接受这一聘约，回国任教。
但是，茅以升万万没有想到，在回国后的13年里，就是修建一座小桥的机会也没有过。大好的青春年华就这样慢慢地流逝了。
1933年，正在担任天津北洋工学院院长的茅以升，突然接到了一个朋友的电报，邀请他去浙江杭州修建钱塘江大桥。他的才华终于有了施展的机会。
钱塘江的江流和水下的地质情况非常复杂。据勘探，从杭州的南星桥到对岸的西兴，江面宽达3公里。上游山洪暴发时，江流汹涌；而下游的海潮涌入时，则波涛险恶。如果上游的洪水和下游的海潮并发，翻腾激荡，势不可挡。因此，在杭州有一句歇后语：“钱塘江造桥——办不到！”在这种非常困难的情况下架桥，对茅以升来说是一个严峻的考验。但是，茅以升决心去做古人和洋人做不到的事。他担任了钱塘江桥工程委员会的主任委员和钱塘江桥工程处的处长。
就在一间小小的办公室里，茅以升开始了紧张的建桥筹备工作。他查阅资料、实地勘察、听取各方面的意见，最后，通过对十几个方案的分析比较，做出了钱塘江桥设计书。设计桥长1453米，其中正桥1072米，桥高71米，采用双层联合桥形式，下层是单线铁路桥，上层为双线公路桥和人行道。计划经费约合160万美元，两年半建成。
茅以升的设计方案得到了国内外专家的赞许。但是，要在两年半的时间里完成如此浩大的工程，却是一个非常大胆的设想。茅以升经过周密的思考，决定改变习惯的做法，提出了一个新的施工方案：上下并进，一气呵成。就是基础、桥墩、钢梁三个主要项目同时进行，一环紧扣一环。为了确保大桥修建成功，茅以升又请来了他在美国康奈尔大学桥梁专业的同学、桥梁专家罗英。
1935年4月，建桥工程正式开工。但是，在打桩中遇到了意想不到的困难。打轻了，桩打不进去；打重了，木桩又全断。一天只能打进一根桩。—个桥墩需要打160根木桩，9个桥墩要打1440根桩，仅打桩一项，就需要4年的时间。为了解决这个问题，茅以升提出了新的施工方案：把江水抽到高处，再向江底猛冲下去，把泥沙层冲出个洞，然后再把木桩放到洞里，用汽锤打进去。结果，采用这种施工方案后，一昼夜可以打30根桩。
在修建钱塘江大桥的工程中，难度最大的工程是安放沉箱。沉箱长18米，宽1l米，高5米，重600吨。先在岸上将沉箱做好，再运到江中，将其准确地放在木桩上，然后再在它的前后左右用6个各三吨重的铁锚，使它在固定的位置上稳住。可是，在海潮的冲击下，沉箱在江中被冲得来回乱窜，给安装工程带来了很大的困难。4个月过去了，沉箱还是没有安放成功。茅以升顶住了巨大的压力，和技术人员、工人一起，认真地总结了经验教训，仔细地研究了江潮的规律，决定在涨潮的时候把沉箱放下去，在落潮的时候让沉箱就位。他还采纳了一位工人的建议，把3吨重的铁锚，改成了10吨重的混凝土锚，增加了稳定沉箱的力量。茅以升依靠集体的智慧和力量，再次闯过了难关。
为了保证大桥的质量，使沉箱准确定位到木桩上，茅以升亲自下到30多米深的水下，用双手去摸沉箱和木桩对位的情况。
1937年9月26日，钱塘江大桥终于修建完工，顺利通车。当一列披红挂绿、满载旅客和货物的火车，鸣着震耳的汽笛，成功地从桥上通过时，参观的人群发出了雷鸣般的欢呼声。
茅以升是在中国人民经受历史上最残酷、最野蛮的欺凌的日子里挺身而出，主持修建中国最大的现代化桥梁的。钱塘江大桥的修建成功，为中华民族争得了荣誉，显示了中国人民的聪明才智。
新中国成立以后，茅以升除了积极从事桥梁的科研工作外，又以大桥技术顾问委员会主任委员的身份，参加了武汉长江大桥的修建工作。
茅以升把一生都献给了修桥建桥事业。