1847年5月14日，林则徐接到了将自己调任云贵总督的命令，于是，他与夫人稍作整顿之后，就取道四川直奔云南而去。7月底，林则徐抵达昆明，接任云贵总督。当年，他曾在这里担任过乡试的主考官，昔日与友人一道游湖赏花，饮酒对诗，留下了无数美好的回忆。如今故地重游，但物是人非，他不由得欷歃不已，感慨万千。
云南地处西南边疆，在那里聚居着二十多个兄弟民族。在长期的历史发展过程中，各族人民和睦相处，共同开发和保卫着祖国的边疆。但是，历代的封建王朝却长期推行大汉族主义的民族歧视和民族压迫政策，严重挫伤了各民族之间的友好感情。尤其是鸦片战争以后，清政府由于需要偿还外债而日益加紧搜刮各族人民，阶级矛盾也日趋激化起来，再加上清朝统治者和各少数民族的上层反动分子又不断恶意挑拨民族矛盾，从中渔利，结果导致云南烽烟遍地，积案如山。
1845年5月，云南永昌府保山县板桥村的回民因为唱曲分歧，与当地的汉民发生口角，进而引起了汉回互斗，汉族的万林桂等人便利用这一事件大做文章，唆使汉民去拆毁回民的房屋，并将这些回民从板桥村驱逐出去，不准他们回来居住。马大、张世贤等人联合了一千多名回民，一齐聚集在板桥村附近的上村、金鸡村一带，去找万林桂等人评理。双方剑拔弩张，然而当地的清朝官吏却采取“助汉灭回”的反动政策，金鸡村的沈聚成等人便纠集“香把会”的会徒们，四处去击杀回民。8月，那些意图报复的回民们纷纷聚集于保山猛庭寨，之后他们连续袭击思母车寨、枯柯街、陶家寨、大田街、丙麻、莲花寺等地，杀死了都司杨朝勋、守备潘惠扬以及兵丁一百多人。10月2日，在迤西道员罗天池和永昌知府罗恒文的唆使下，保山汉族地主香练对回民展开了疯狂报复。他们血洗保山县城以及城外的五十多个回民村庄。一时间，血流成河，惨死的回民有八千多人。对此，云贵总督贺长龄却故意颠倒黑白，说他们是“互相械斗”、“自取灭亡”，甚至还派兵去围剿那些逃难的幸存者。最后，忍无可忍的回民们被迫铤而走险，挥起了反抗的大旗。
1846年春，各地起义的回民逐渐会合到黄巴巴、张富的旗帜下。其后他们频频出击，4月1日，他们进攻永昌飞石口，杀死守备赵发元及十几名官兵，接着他们又袭击官坡和大力哨，并杀死都司缪志林、把总赵得和等人。5月，他们又兵分两路，分别去攻打大麦河、乌鸦河、右甸城、五里寨等地，杀死都司韦成喜、守备严方训等人。从此以后，回民起义和汉回之间的民族报复和仇杀事件此起彼伏，愈演愈烈。
不久以后，侥幸逃生的杜文秀、丁灿庭等人赴京控告，道光皇帝闻之龙颜大怒，他立刻降旨把这件事“交林则徐审办”，并命其“必须彻底根究至水落石出”。
林则徐即将来保山审理此案的消息不胫而走后，回汉两族上层的一些心怀鬼胎的人竞相大造舆论，企图蒙蔽视听，干扰办案。相传，一些明眼人也都看出了这起案件“曲中有直、直中有曲、曲直难辨”的极端复杂性，所以当时就有人断言林公此来必将是“春雷不响”，当然也有人猜测是“秋霜必严”。而那些不怀好意之徒则出言不逊说：“双木不成材，枉自云南来。永昌这些事，看你怎安排？”
攻城为下，攻心为上。林则徐上任后，首先旗帜鲜明地反对那种助汉杀回的反动政策，并派人去明察暗访，弄清了整个事件的来龙去脉。他根据调查结果，制定了一条“但分良莠，勿论汉回”和“诛其首要，散其胁从”的处理原则。根据这一原则，林则徐坚决镇压了罪魁祸首沈振达、周日庠、张时重、沈聚成等人，依法将恒文革职查办，永不叙用，并下令平毁了那些汉族地方武装在各个村寨所建立的沟垒。林则徐组织当地汉族和回族中的地主分子和上层人士共同来制定强化地方治安的相关措施。这种“以汉保回，以回保汉”的做法，受到了当地汉回各族人民的衷心拥护，社会秩序渐渐得到了稳定。后来，林则徐又先后平息了东川、云州、姚州等地的汉回互斗事件，并采用相同的办法使这些地方都慢慢恢复了正常秩序。
就在林则徐全力以赴处理汉回互斗事件的时候，1847年11月22日，与林则徐相濡以沫的妻子郑淑卿因病在昆明不幸去世。林则徐悲痛至极，以至于旧病复发，他在夫人的挽联上伤心地写道：
同甘苦四十四年，何期万里偕来，不待归耕先撒手；
共生成三男三女，偏值诸儿在远，单看弱息倍伤神。
林则徐与夫人结婚四十四年，恩爱笃深，现在夫人撇下他撒手归去，这对林则徐自然是一个沉重的打击。回顾四十余年的风雨历程，林则徐和郑夫人始终心心相印、伉俪情深。早在林公当年赴云南主持乡试的途中，他就曾触景生情，挥笔写下了一首缠绵悱恻的《七夕》诗：
一穗孤檠对酒消，旅怀偏是可怜宵。
人间多少银河隔，乌鹊能填第几桥？
后来，当林则徐由湖北调任河南布政使的途中，他又满怀柔情地写下了《寄内》一诗：
古驿寒宵梦不成，一灯如豆逐人行。
泥翻车毂随肠转，风送驼铃贴耳鸣。
好月易增圆缺感，断云难绾别离情。
遥知银烛金闺夜，数到燕南第几程？
这两首诗都表达了林则徐对夫人深沉的爱，感情诚挚，心意可表。
夫人的去世，使林则徐遭到了巨大的心灵创伤，他的病情也因此而日益严重起来。1849年7月14日，他上书道光帝请假调治，后来病情越来越严重了，他不得不于8月5日又一次上书道光帝奏请回乡养病。10月21日，64岁的林则徐在家人的陪同下，带着夫人的棺柩离开了昆明，踏上了返乡的旅程。
弹指一挥，两年多的时间一转眼就过去了。林则徐依依不舍地告别了云南的父老乡亲。然而，朴实忠厚的云南各族人民却并没有忘记这位恩人。至今，那里还流传着林则徐求雨的故事呢。在龙泉山五老峰下，座落着一个有“滇中第一古祠”之称的黑水祠，也就是今天的黑龙潭道观。传说龙王黑龙的龙宫就住在这里，潭水终年不会枯竭，所以人们又叫它“黑龙潭”。相传林则徐就在这里求过雨。有一年，昆明遭遇旱灾，田里的庄稼都快要干死了。为了帮助百姓，林则徐就亲自来到黑龙潭求雨。到了黑龙潭，他一不烧香、二不祭祀，而是冲着潭水大声喊道：“黑龙，黑龙，你听着，我是云贵总督林则徐，你是云南龙王，你住在我的辖区上，就必须听从我的号令。现在老百姓饱受干旱之苦，我命令你马上降雨。”也许黑龙真是敬重我们的民族英雄，被他的正气所感染了，所以话音刚落，天上顿时就乌云翻滚，随即大雨倾盆。虽然这仅仅只是个传说，却充分表达了云南人民对他的敬仰。
1850年1月5日，林则徐途经长沙，在湘江上与左宗棠相遇。左宗棠，字季高，湖南湘阴人，日后成为封疆大吏、军机大臣，而此时还蜇居乡间，他的时代尚未到来。林则徐非常赏识左宗棠的才干，甚至还差一点就将他招入府中为国效力。左宗棠也同样十分敬仰林则徐的高风亮节，当林则徐蒙冤发配新疆时，他还曾写过许多诗歌，以抒发自己对林则徐的仰慕之情。其中有一首是这样写的：
司马忧边白发生，岭南千里此长城。
英雄驾驭归神武，时事艰辛仗老成。
龙户舟横宵步水，虎关潮落晓归营。
书生岂有封侯想，为播天威佐太平。
一番彻夜长谈之后，林则徐对左宗棠越发地赏识了，他将自己搜集到的有关新疆的资料全都无私地送给了左宗棠，希望他今后能够有所作为。林则徐果真慧眼识英雄，三十年之后左宗棠率军收复新疆，干出了一番轰轰烈烈的事业。
1850年4月14日，林则徐回到了养育自己的故乡——福州。这时，林则徐已经是一个百病缠身的垂垂老者，但是他那忧国忧民、反抗侵略的爱国意志却犹如秋后的核桃，老而弥坚。
1850年6月，英国驻福州领事馆翻译官、代理领事金执尔违反《南京条约》的规定，要强租福州乌石山神光寺的寺院。对此，福州县令兴廉非但不加以阻拦，反而还在其租赁协议上盖印画押。如果一直如此纵容，势必会开创英国人在五口通商口岸进城居住的先例。
林则徐闻讯后拍案而起，他立即联合当地的一批社会名流，去质问县令兴廉，又带头联合上书福建巡抚徐继畲，要求将英国人驱逐出城。各学院的学生们也纷纷响应，他们在城里的大街小巷上到处张贴传单，号召全城百姓一起来反对英国人。但是徐继畲却不敢与英国人发生冲突，他下令加强巡逻，阻止人民群众的反英斗争。林则徐坚决不同意这种妥协行为，他继续上书闽浙总督刘韵珂，强烈要求他下令驱逐神光寺里的英国人，谁知又遭到了对方的断然拒绝。刘韵珂还亲自出马，强迫他们放弃斗争。然而，林则徐毫不示弱，他立马写信去联系那些在京的福建籍官员，请他们将实情上奏道光帝，请求他支持家乡的抗英斗争。
此时，在福州的五虎门、水部门和东门一带，也已经有乡勇组织起来了，他们日夜加紧操练，时刻准备同敌人作斗争。最后，在林则徐与其他爱国人士的坚决斗争下，福州当局终于迫使英国人退到了城外。